[发明专利]取代苯酚及其作为受体TR3激动剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种取代苯酚，尤其是涉及一种取代苯酚衍生物类化合物及其作为核孤儿受体TR3激动剂在制备治疗癌症等因细胞凋亡异常相联系的疾病及低血糖症药物中的用途。

背景技术

核受体超家族(nuclear receptor superfamily)是一类配体依赖的转录因子，成员众多，包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、维生素D3受体、维甲酸受体视黄醇X受体和过氧化物酶体增殖激活受体，以及近几年发现的数目众多的孤儿受体(orphan receptor)。核受体参与细胞代谢、生长、发育、分化、死亡和免疫等几乎所有的生理过程的调节，其异常与人体的许多疾病如心血管疾病、糖尿病、痴呆症和癌症密切相关。针对核受体作为分子靶点开发的药物现在有些已应用于临床。

核受体超家族中的孤儿受体是指一类目前还未发现其相应配体的核受体。这些受体的共同特征是都具有在序列上高度保守的、由2个锌指结构组成的DNA结合区及一个配体结合区，能和特定DNA上的应答元件结合，调控特定基因的表达，从而在细胞的生长、分化和凋亡等生物学过程中发挥重要的调节作用。现在发现的孤儿受体已达百种以上，它们能相互作用或与其他转录因子作用以调控多种基因的表达。核孤儿受体TR3(Nur77)是一种立早基因(immediate early gene)的产物，它与近年鉴定的近亲成员NOT-1和NOR-1等在核受体超家族中组成一个引人注目的亚家族(Zhang，et al.，Nature，1992，358，587-591；Mangelsdord，et al.，Cell，1995，83，841-8850；Aranda，et al.，Physiol Rev.，2001，81，1269-1304；Gronemeyer，etal.，Nat Rev Drug Discov，2004，3，950-964)。TR3N-端是转录激活区，中部为高度保守的DNA结合区，含有2个锌指结构，C-端为配体结合区，调节TR3在细胞中的定位和转录活性。早期研究表明，TR3是以单体形式结合到其DNA应答元件NBRE(5’-AAAGGTCA)。近来研究又发现，TR3还可以自身形成同源二聚体或与其他受体形成异源二聚体结合到DNA，其识别位点为NurRE(5’-TGATATTTACCT-CCAAATGCCA)。

TR3基因开始是作为细胞对生长因子刺激的立早基因而被发现的，然而后续的研究揭示TR3也参与了许多细胞的凋亡过程。例如，用AHPN/CD437处理肺癌细胞，可以有效地诱导细胞凋亡，同时伴随着TR3的快速表达，而通过反义TR3抑制其表达可以显著地抑制AHPN/CD437诱导的肺癌细胞凋亡，TR3参与细胞凋亡的诱导在前列腺癌和乳腺癌等人的肿瘤细胞中也被观察到，说明TR3在细胞凋亡过程中可能起着关键作用。近年来的研究发现核孤儿受体TR3身司两职，当细胞接受生长因子的刺激时，位于核内的TR3早期表达并作为核转录因子调控下游基因的转录，参与细胞的增殖反应，其转录活性具有癌基因的特性。而当细胞受到凋亡因子的刺激时，TR3表达并发生移位，即从细胞核移位至细胞浆并与线粒体膜发生结合，导致细胞色素c释放，从而启动凋亡过程。TR3这两种不同的生物学功能在于其不同的亚细胞定位，其诱导凋亡的功能与其反式激活功能无关。(Li，et al.，Science，2000，289，1159-1164；Wu，et al.，Carcinogenesis，2002，23，1583-1592)。

细胞凋亡是多细胞生物保证个体正常生长发育和细胞新陈代谢、维持机体稳定及体内平衡的重要生物学功能之一，其功能异常与肿瘤等疾病的发生有关，TR3从细胞核移位至细胞质中参与调控细胞凋亡途径的发现对治疗因细胞凋亡异常所诱发的癌症等凋亡相关的疾病具有重要价值。

最近研究还发现TR3可激活G6PC，FBP1和ENO3等糖异生相关基因的表达，在机体内血糖合成过程中起重要作用(Pei，et al.，Nature medicine，2006，12，1048-1055)。