[发明专利]胆苯酯制备7－去氢胆苯酯中上溴的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种7-去氢胆苯酯，尤其是涉及一种胆苯酯制备7-去氢胆苯酯中上溴的方法。

背景技术

采用胆苯酯制备7-去氢胆苯酯是制备7-去氢胆固醇的关键过程，直接影响7-去氢胆固醇产品的质量和收率。传统的胆苯酯制备7-去氢胆苯酯工艺是以溴代琥珀酰亚胺为上溴剂，在石油醚回流状态下上溴，上溴物过滤，滤液浓缩后进行脱溴，得到7-去氢胆苯酯。该工艺制备的7-去氢胆苯酯纯度低，含量为72％，得率只有65％。

众所周知，胆苯酯上溴后主要得到7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇两种产物，传统工艺中7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇的比例达到7∶3。4-溴-Δ5-甾醇脱溴后得到4，6位双烯产物，该产物造成后续产品7-去氢胆固醇纯度下降。为此，英国专利604328提出溴化改进方法，提高7-溴化胆苯酯的得率。如将环己烷作为溴化反应的溶剂以及加入碱的氧化物或氢氧化物起酸络合剂作用。美国专利683129也是认为加入酸接受者(如碱或碱的碳酸根或碳酸氢根化合物，最好是碳酸氢钠)，其优点不会减缓卤化速度，不必添加过量的溴化剂。上述方法可以提高上溴的反应速度，但是对上溴的选择性并无多大的影响。

此外，7-溴-Δ5-甾醇上的溴还存在着α、β两种差向异构。由于甾环是椅式结构，只有7α构型的溴原子离8位上的氢原子较近，经脱溴后才得到5，7-双烯胆苯酯，即7-去氢胆苯酯；而7β构型的溴原子离4位上的氢更近，脱溴的产物主要为4，6双烯胆苯酯。在制备的7-溴-Δ5-甾醇中β差向异构体含量达到25％。加入合适的催化剂会使7β构型转化为7α构型。

发明内容

本发明的目的是针对现有上溴反应工艺所存在的上述缺点，提供一种可提高上溴过程中7α溴代物的收率和含量，在上溴反应中可进一步提高上溴反应的选择性，减少上溴异构化产物的胆苯酯制备7-去氢胆苯酯中上溴的方法。

本发明包括以下步骤：

1)先用溶剂溶解胆苯酯，以氢氧化镁作为酸接受剂，添加促进剂。加入溴代琥珀酰亚胺(NBS)进行上溴反应，得到7α构型和7β构型两种构型的上溴物，按质量比胆苯酯∶溶剂∶氢氧化镁∶促进剂∶NBS＝100∶(500～1000)∶(5～20)∶(5～20)∶(100～300)。

2)上溴反应结束后过滤，将滤液浓缩干后加入催化剂和二甲苯，降温使7β构型的上溴物在低温下进行转位反应，得到7α-溴-Δ5-胆苯酯。

溶剂最好采用苯类或低碳直链烷烃类，最好苯类选自苯，甲苯中的至少一种，最好低碳直链烷烃类选自石油醚，庚烷中的至少一种。促进剂最好采用二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等中的至少一种，规格最好为分析纯。

催化剂为LiBr或有机季铵盐的卤化物，如四丁基溴化铵，γ-甲基吡啶等。

所述的使7β构型的上溴物在低温下进行转位是指7β-溴-Δ5-胆苯酯转位为7α-溴-Δ5-胆苯酯。

所述的使7β构型的上溴物在低温下进行转位是在低温状态下进行，温度为-15～55℃，最好为-5～30℃，反应时间为20～150min。按质量比，催化剂∶上溴物＝1∶(5～100)。

所述的胆苯酯纯度不低于97％。

所述的经转位后的上溴产物7α-溴-Δ5-胆苯酯的收率≥82％，7α构型与7β构型的摩尔比为17.1～31.7。

本发明的突出优点在于：

1.本发明选用合适的上溴溶剂(例如石油醚等)，可明显改善反应状况，并添加合适的促进剂，可明显提高溴化反应速率，有效地提高了胆苯酯的上溴选择性和收率，使7α-溴-Δ5-甾醇收率大于82％，为下一步脱溴反应提供高纯度的上溴物。

2.本发明在上溴反应完成后，在过滤后的滤液中加入催化剂，在低温状态下对上溴异构化产物进行转位，7-溴-Δ5-甾醇收率82％，随着溴化反应的发生，α、β异构体同时产生。经检测有75％以上的β异构体转化为α异构体。

3.本发明仅在上溴工艺上进行改进，因此可利用原有的设备，无需增加新的设备，而且操作方法简单。

4.本发明中转位过程用的催化剂对脱溴过程并无影响，可与脱溴剂一起除去。

具体实施方式

实施例1