[发明专利]一种阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种医药原料中间体的制备方法，以及它的质量控质方法，具体是指阿德福韦单酯的制备方法及其含量检测方法。

背景技术

阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，通过抑制病毒DNA聚合酶和冷子管转录酶，抑制病毒的转录与复制，对乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有较强的抑制作用，对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的乙型肝炎病毒也有较强的抑制作用，为开环核苷类逆转录酶抑制剂，是阿德福韦(PMEA)与特戊酰氧基甲醇的双酯化物形式的前体药物，生物利用度较阿德福韦大。阿德福韦酯由于其理化性稳定性差，易于脱掉一个酯化基团而形成阿德福韦的单酯化合物(结构式如下式I)，在阿德福韦酯的药物应用中，为了确保产品质量，通常需要对阿德福韦酯的药物制剂或其原料药中的阿德福韦单酯进行含量监控，因此，往往需纯度较高的阿德福韦单酯化合物作为含量监控检测时的对照品物质，而且，阿德福韦单酯也有一定的药理活性作用。

                                       (式I)。

通常的，阿德福韦单酯是通过阿德福韦与特戊酰氧基甲醇等摩尔酯化反应得到，但这种制备法得到的阿德福韦单酯的纯度不够理想，且反应收率较低，制备过程繁索且操作控制难度较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备简单易于操作、收率高、纯度高的阿德福韦单酯的制备方法，以及它的含量检测方法。

经研究发现，阿德福韦酯易于水解，将阿德福韦酯在含水介质中进行水解反应，控制其水解反应的环境与条件，可使阿德福韦酯脱除一个酯基而得到阿德福韦单酯，其反应原理如下：

应当理解的是，其水解反应的环境与条件的选择是很重要的且要求重现性良好，因为当水解反应的环境与条件不适合时，很容易导致两个酯基都脱除的情况发生，即会发生完全水解。

本发明提供一种阿德福韦单酯的制备方法，它采用阿德福韦酯在乙腈和水的混合介质进行水解反应，视需要对反应物进行搅拌和加热，优选在30℃至加热回流温度下，进一步对水解后的固体产物进行洗涤和干燥。优选采用二氯甲烷对反应产物进行洗涤。

具体的，一种阿德福韦单酯的制备方法，它包括以下：

在乙腈和水的混合液中加入阿德福韦酯，搅拌并于30℃至加热回流温度下，使阿德福韦酯部分水解，减压浓缩，加入二氯甲烷，抽滤，二氯甲烷洗涤，干燥即得，视需要可用乙腈与水的混合液对所得产物重结晶二次得阿德福韦单酯白色结晶。

上述制备中，用于水解阿德福韦酯的乙腈和水的混合液，其中乙腈与水的体积比为1∶0.5～5，即1体积的乙腈与0.5～5体积的水混合液作为水解阿德福韦酯的反应液，优选乙腈与水的体积比为1∶0.7～3；

优选乙腈与水的体积比为1∶1～2；

优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.5；

优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.2；

优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.15。

上述制备中，用于重结晶的乙腈和水的混合液，其中乙腈与水的体积比为1∶0.5～3，即1体积的乙腈与0.5～3体积的水混合液作为水解阿德福韦酯的反应液，优选乙腈与水的体积比为1∶0.7～2；

优选乙腈与水的体积比为1∶1～1.5；

优选乙腈与水的体积比为1∶1。

用本发明的制备方法得到的阿德福韦单酯呈白色固体粉末或结晶性粉末，含量大于99％，完全可作为标准品或对照品用于标定药品中阿德福韦单酯含量。

另一方面，本发明还提供了一种检测阿德福韦单酯含量的方法，用于阿德福韦单酯的质量控质监测。

本发明提供了用高效液相法来检测阿德福韦单酯含量的方法，其特征在于用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相；检测波长：255～265nm，其中流动相中0.1mol/L磷酸二氢钾溶液与乙腈的体积配比为(30∶70)～(70∶30)，优选为体积配比为60∶40或50∶50；测试时的流速和进样量依照高效液相色谱仪的型号来选定，例如通常可采用1.0ml/min的流速，20μl的进样量。

阿德福韦单酯在上述检测方法中，可以观察到在260nm和210nm附近出现两个较大的吸收峰，但变换系统适用性条件时，只有260nm附近的吸收峰可以稳定存在，故优选260nm附近的吸收峰作为本方法检测时的特定的检测波长。