[发明专利]一种供静脉输液用的含前列地尔乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种前列地尔的静脉乳剂及其制备方法，属医药技术领域。 

背景技术

前列地尔(PGE₁)是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成及免疫复合物的作用。能扩张外周血管和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗死面积等作用，还有排钠、利尿及对肝、肾、肺、胃病变均有治疗、保护作用，尤其对老年心血管病的治疗有独特疗效。然而，PGE₁在体内代谢很快，在肺部氧化酶作用下，每通过一次肺循环，即有60％～90％失活，为了保持药效，通常采用大剂量5h以上持续静脉给药的方法。但因此产生的副作用，特别是血管疼痛使患者难以忍受。 

已有的普通工艺制备的前列地尔注射液，由于前列地尔在水溶液中很不稳定，使药物很快发生降解，存在药物稳定性差、含量可控性差、有效期短等缺点。 

现在国内已有多家药厂生产PGE₁冻干粉针，但对药品的疗效反映不一。报道的副作用主要为：静脉滴注多有不同程度的灼样胀痛；若滴注过快，疼痛严重，停止注射后消失。 

发明内容

基于前列地尔冻干粉针，静脉滴注时出现的较为严重的血管刺激现象， 本发明的目的在于提供一种前列地尔的静脉乳剂及其制备方法，该前列地尔乳剂，可以提高药物的稳定性，使其具有一定的靶向性，增强药物在患病部位的浓度，缓慢持续的释放药物，更好的发挥疗效；还可以改善药物溶解性、减少使用量，提高生物利用度、降低局部刺激性、减少副作用等。从而为广大患者提供了更安全、高效、稳定的前列地尔制剂。 

本发明具体提供了一种供静脉输液用的含前列地尔乳剂，其特征在于它包含：前列地尔0.0005％-0.01％、注射用油5％-30％、乳化剂0.5％-5％、稳定剂0.02％-0.5％、等张剂1％-5％、抗氧剂0-0.5％、pH调节剂适量、注射用水； 

所述的注射用油可以为：大豆油、橄榄油、鱼油、棕榈油、芝麻油和茶油中至少一种。 

所述的乳化剂可以为供注射用的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的一种或两种以上混合物。 

所述的稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸中至少一种。优选为油酸。 

所述的等张剂为供注射用的甘油。 

所述的抗氧剂为维生素E、维生素C、亚硫酸盐中至少一种。 

所述的pH调节剂可以为氢氧化钠、盐酸、醋酸、磷酸盐等中的至少一种，调节pH为4-7。 

其制备方法如下： 

将前列地尔加至注射用油中，在60-80℃条件下，搅拌、混匀，得油相；将甘油、注射用水加热至60-80℃，搅拌，得水相；乳化剂和抗氧剂可同时或分别在油相或水相中加入；将油相和水相混合进行乳化，经高速搅拌、 分散，补足注射用水至全量，调节pH值在4-7范围，得初乳；将初乳转入高压均质机均质数次，然后经0.22μm的微孔滤膜，过滤除菌，灌封，即得前列地尔乳剂。 

本发明供静脉输液用的含前列地尔乳剂中，乳化剂用量与注射用油的量有关。若用量太少，乳滴界面上的膜密度过小甚至不足以包裹乳滴；用量过多，乳化剂不能完全溶解。本发明选用乳化性能好，对人体毒性小，化学性质稳定，不易分解的蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆中的单独一种或卵磷脂与泊洛沙姆的混合物，分别作为乳化剂制备乳剂进行考察。通过多次试验发现，乳化剂的用量与油量的比例为1∶10～1∶2时，制备出的乳剂各项指标较好。 

本发明供静脉输液用的含前列地尔乳剂中，初乳制备的温度是影响乳剂工艺的主要因素之一。适宜的温度可以降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递和乳剂的形成；但温度过高，首先，卵磷脂和注射用油易被水解。其次，增大了乳滴的动能，乳滴易聚集合并，乳剂的稳定性会降低。本试验选择在不同的温度下，制备初乳。通过观察初乳的挂壁状态和表面的油滴多少，结合测试终乳的稳定性常数，结果证明，60-80℃温度段制得的乳剂，乳粒粒径大小均匀，乳剂稳定性高。 

本发明供静脉输液用的含前列地尔乳剂中，为了保证所制备的前列地尔乳剂符合生理环境所需的渗透压，特加入等张剂。分别选用了葡萄糖、甘油、木糖醇、山梨醇作为等张剂，制备前列地尔乳剂，进行单因素考察试验。试验结果显示，葡萄糖作为等张剂，乳剂的外观和分散度不好；甘油、木糖醇、山梨醇调节乳剂渗透压的效果接近，但甘油的用量少于木糖 醇和山梨醇，经综合考虑，故本发明选用经济实用的甘油作为等张剂。