[发明专利]氨基糖苷类衍生物

说明书

1、技术领域

本发明涉及新的氨基糖苷类化合物及其盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物或其盐作为必需的活性成分的药物组合物，以及这些化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用，属于医药技术领域。

2、背景技术

自1944年发现链霉素(streptomycin)、1949年发现新霉素(neomycin)以来，经过半个多世纪的时间，已发现或半合成了一系列可以用于临床的氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素的发展大致经历了以下阶段：链霉素-新霉素时期，卡那霉素时期，庆大霉索(妥布霉素、西索米星、小诺霉素)时期，半合成的氨基糖苷类抗生素衍生物时期(奈替米星、阿贝卡星、异帕米星等)。近年来，氨基糖苷类抗生素虽然发展不如β-内酰胺类快，但仍为治疗革兰阴性菌感染和结核病不可缺少的药物。

由于早期上市的天然来源的氨基糖苷类抗生素例如链霉素、卡那霉素、庆大霉素等，有严重的耳毒性和肾毒性，并且容易产生耐药性。为降低此类药物的耳毒性和肾毒性，并降低其耐药性的发生率，研究开发了一些半合成品，例如阿米卡星、地贝卡星、阿贝卡星、异帕米星、奈替米星、依替米星等。这些半合成衍生物的出现克服和部分克服了临床上出现的细菌耐药性和耳、肾毒副作用。高效、低毒、对耐药菌有效的新的衍生物的出现，在临床上发挥了重要作用，同时，也为氨基糖苷类抗生素的发展开辟了一条有效的途径。

3、发明内容

由于氨基糖苷类抗生素问世以来，一直是临床上重要的抗感染药物，为临床上治疗革兰阴性菌感染不可缺少的药物，疗效确切，价格低廉。现在以至将来此类药物仍然为临床必须药品，仍将会在我国广泛应用。但是，此类药物使用后极易产生耐药菌，同时本身又具有耳毒性、肾毒性等不良反应，给临床用药带来极大的不便，为了解决这些问题，我们的药物研究人员进行了许多有益的探索，寻找高效低毒、抗耐药菌的氨基糖苷类抗生素新的衍生物。

我们研究合成了一些新的氨基糖苷类化合物，惊奇的发现本发明新的化合物与现有的氨基糖苷类抗生素相比，具有抗菌谱广、抗菌活性高，尤其是对耐药菌具有较高的抗菌活性，同时具有氨基糖苷类共有的稳定的理化性质和较高的水溶性，具有较高的临床使用价值。

本发明要求保护1-N-Z-氨基糖苷类化合物及其盐，选自：

1-N-Z-庆大霉素A、1-N-Z-庆大霉素B、1-N-Z-庆大霉素B₁、1-N-Z-庆大霉素C₁、1-N-Z-庆大霉素C_1a、1-N-Z-庆大霉素C₂、1-N-Z-庆大霉素C_2a、1-N-Z-庆大霉素C_2b(即1-N-Z-小诺霉素)、1-N-Z-庆大霉素X、1-N-Z-3′，4′-双脱氧庆大霉素B、1-N-Z-卡那霉素A、1-N-Z-卡那霉素B、1-N-Z-卡那霉素C、1-N-Z-3′4′-双脱氧卡那霉素B(即1-N-Z-地贝卡星)、1-N-Z-妥布霉素、1-N-Z-西索米星、1-N-Z-紫苏霉素，或其药学上可接受的盐；

其中，Z为取代或未被取代的-COCH₂NHC(CH₃)₃或-COCH(NH₂)CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂，所述的取代基选自-NH₂、-OH、F、Cl、Br、I。

优选的化合物选自：

1-N-Z-庆大霉素A、1-N-Z-庆大霉素B、1-N-Z-庆大霉素B₁、1-N-Z-庆大霉素C₁、1-N-Z-庆大霉素C_1a、1-N-Z-庆大霉素C₂、1-N-Z-庆大霉素C_2a、1-N-Z-庆大霉素C_2b(即1-N-Z-小诺霉素)、1-N-Z-庆大霉素X、1-N-Z-3′，4′-双脱氧庆大霉素B、1-N-Z-卡那霉素A、1-N-Z-卡那霉素B、1-N-Z-卡那霉素C、1-N-Z-3′，4′-双脱氧卡那霉素B(即1-N-Z-地贝卡星)、1-N-Z-妥布霉素、1-N-Z-西索米星、1-N-Z-紫苏霉素，或其药学上可接受的盐；