[发明专利]牛蒡苷元前体药物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶性牛蒡苷元前体药物及其在抗炎、抗内毒素药物方面的用途。

背景技术

牛蒡苷元(Arctigenin)为二苄基丁内酯型木脂素类化合物，是菊科植物牛蒡(ArctiumlappaL.)的果实牛蒡子中主要成分牛蒡苷降解掉一分子葡萄糖后所得的产物。牛蒡子苷元分子式：C₂₁H₂₄O₆；分子量：372；结构式如下：

牛蒡苷元具有抗病毒、抗TNF-a、抗T细胞增殖等药理活性【Min Kyung Choa，b，Young PyoJanga，Young Choong Kim，et al.Arctigenin，a phenylpropanoid dibenzylbutyrolactonelignan，inhibits MAP kinases and AP-1activation via potent MKK inhibition：the role in TNF-ainhibition.International Immunopharmacology 4(2004)：1419-1429】。但牛蒡苷元难溶于水，溶解性差，生物利用度低，注射给药受到限制，而一定程度上限制了其作为新药的研发。

前药是母体药物的衍生物，在体内经过化学或酶降解释放出母体药物发挥药效。前药的设计可有效地解决某些药物的水溶性和稳定性问题，增加药物的血液存留时间，改变药物体内分布，提高生物利用度和降低毒副作用【叶海，张灿，沈文斌，等.灯盏乙素聚乙二醇前药的合成与表征.中国天然药物，2006，4(4)：283-286】。酯类前药是羧酸型母体药物的经典设计目标之一，目前已有简单的脂肪族和芳香族的烷基酯类前药上市，如依拉普利、莫西普利、奥司他伟及头孢呋新酯等。但一些酯类前药虽改善了原药的理化性质和渗透性但仍不能显著提高口服吸收。这是因为这些药物或前药可能是P2糖蛋白、多药耐药相关蛋白2等外排泵的底物，另外也可能是肠道和肠黏膜存在的大量代谢酶，如酯酶、细胞色素P₄₅₀酶和葡萄糖醛酸转化酶等，前药在到达血液循环前发生降解，阻止了前药发挥作用【操锋，郭健新，平其能，等.灯盏乙素酯类前药的合成、理化性质及降解研究药学学报.2006，41(7)：595-602】。

内毒素血症(ETM)自Richrdpfeiffe首次报道至今已近一个世纪，其高发病率及死亡率是长期以来一直困扰医学界的一大难题。多种原因会引起的内毒素血症，例如在治疗严重创伤、烧烫伤、失血或严重感染疾病时，杀菌性抗生素能有效抑制和杀灭细菌，但杀灭细菌的同时使大量内毒素释放可引发、加重内毒素血症。故ETM是现代临床医学面临的十分普遍而又复杂的问题，也是直接影响患者预后及救治效果的难点所在。

发明内容

本发明提供一种水溶性的牛蒡苷元前体药物，其结构通式为：

式中R为牛蒡苷元分子中羟基的酸性增溶侧链。可以是通过烷基化反应或酰化反应导入的酸性基团或侧链，如磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、丁酸酯、半琥珀酸酯、半戊二酸酯、半酒石酸酯、半邻苯二甲酸酯、间苯磺酸酯等。

本发明提供一种牛蒡苷元前体药物，其特征在于所述R为琥珀酸酯，前体药物为牛蒡苷元琥珀酸单酯，结构式为：

本发明提供了上述牛蒡苷元前体药物(I)在制备抗炎药物中的用途。

本发明提供了上述牛蒡苷元琥珀酸单酯在制备抗炎药物中的用途。

本发明提供了上述牛蒡苷元前体药物(I)与牛蒡苷元琥珀酸单酯在制备治疗炎症相关性疾病药物方面的用途。所述炎症相关性疾病包括各种感染性炎症及非感染性炎症与内毒素血症。

本发明提供了上述牛蒡苷元琥珀酸单酯的制备工艺：将牛蒡苷元首先溶解于无水二氯甲烷中，另称取丁二酸酐，注入无水二氯甲烷，把前述制备好的原料溶液滴入到丁二酸酐溶液中，搅拌，停止反应，加入适量的盐酸溶液，加乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用少量的水和饱和食盐水洗，乙酸乙酯层于无水硫酸钠中干燥，减压浓缩得浸膏，硅胶柱层析，洗脱，浓缩干燥即得。

本发明获得的牛蒡苷元琥珀酸单酯等前药不但水溶性好，可制成注射剂，用于静脉注射给药，从而扩大给药途径，而且与牛蒡苷元原形相比牛蒡苷元琥珀酸单酯等前药口服生物利用度得到显著提高。