[发明专利]溴酚化合物在制备治疗血栓性心脑血管疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗心脑血管疾病的药物，具体地说是一种海洋溴酚化合物的制备方法、药理活性及药学用途。该化合物作为凝血酶(Thrombin)抑制剂，可用于治疗各种血栓性缺血造成的心脑血管疾病。

背景技术

心脑血管疾病与糖尿病、肿瘤等是目前对人类健康威胁最大的三类疾病，其中心脑血管疾病位于这三大疾病之首，原因是其不仅具有很高的致死率，而且其发病后导致患者的致残率也极高。中国是世界上心脑血管疾病发病率最高的国家，有心脑血管患者3000多万，其中瘫痪在床者达1200万人，每年死亡400多万人，所以预防和治疗心脑血管疾病已成为摆在我们面前的一项严重而艰巨的任务，并被世界卫生组织列为当前全组织范围总体工作重点之一。

血栓形成是心脑血管缺血性疾病的重要病理基础之一，抗血栓形成是预防和治疗多种血栓缺血性心脑血管疾病的重要手段。血栓的形成是复杂的生理、病理过程，其中凝血因子、抗凝因子、纤溶系统以及血液流变学改变等都起重要的作用。正常状态下，血液不会自行凝固，当血管壁受损，血流缓慢，血小板聚集性、血液凝血活性和黏度增高时就易形成血栓，进而引起各种缺血性心脑血管疾病，因此寻找理想抗血栓形成的药物，对于心脑血管疾病的防治具有重要意义。

凝血酶Thrombin(EC 3.4.21.5)是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶，具有与胰凝乳蛋白酶相似的序列和结构，对赖氨酸或精氨酸具有亲和特异性，在心脑血管疾病的病变过程中发挥着重要的作用。凝血酶是血栓形成的关键因素，影响血凝过程中的级联反应、纤维蛋白沉积和血小板活化等；凝血酶抑制剂能阻断凝血酶及其受体在动脉粥样硬化和脑水肿为基本病变的病变过程，因此，作为抗栓以及溶栓药物中重要靶点的凝血酶，寻找其高效特异性的抑制剂，可为预防和治疗心血管疾病提供新的途径，以期发现强活性新结构的抗心脑血管疾病海洋新药。

21世纪人类生存和发展的巨大压力，迫使人们加快合理开发海洋资源的步伐，如何进行海洋天然活性物质的深度开发与利用，开发针对人类重大疾病的新药，是合理利用我国生物资源的战略需求。海洋是生命的起源地，海藻是海洋中最大的植物类群，是海洋生物链中能够通过光合作用合成自身必要物质的主要自养生物类群。在海洋独特的生态环境中，海藻属于被吞食的弱者，为了对付海洋食草动物的大量吞食来维护自身的生存繁衍，大多海藻能产生一些很有特色的活性物质。

发明人从一种海洋红藻中得到一个结构新颖的溴酚类化合物，体外活性筛选中发现其具有极强的Thrombin酶抑制活性，抑制率高达99.8％(阳性对照Argatruban抑制率为95.3％)；采用动物模型进行体内活性测试，分别测定药物的半数致死量LD₅₀、凝血时间、凝血酶原时间和白陶土部分凝血活酶时间；检测了药物对三氯化铁(FeCl₃)诱导血栓形成和实验性动静脉旁路血栓形成的影响，结果表明该化合物在体内具有显著的抗凝血功能和抗血栓形成疗效，可用于治疗各种血栓性心脑血管疾病，如急性冠脉综合症(acute coronary syndrome，ACS)、急性心肌梗塞(Acute myocardial infarction，AMI)、肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)、深静脉血栓(deep venousthrombosis，DVT)及动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)等。

发明内容

本发明目的是提供一种溴酚类化合物在制备治疗抗血栓形成作用药物中的应用，所述溴酚类化合物具有凝血酶(Thrombin)抑制活性，可用于治疗各种由于血栓性缺血造成的心脑血管疾病。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

溴酚类化合物在制备治疗抗血栓形成作用药物中的应用。

所述溴酚类化合物为3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃及其药物学上可接受的盐、酯或醚；抗血栓形成作用药物可为各种血栓性缺血造成的心脑血管疾病药物。

溴酚化合物结构如下：

3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃3-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroiso-benzofuran