[发明专利]溴酚类化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗恶性肿瘤的药物，具体地说是海洋溴酚类化合物的制备方法、药理活性、用途及药学上可接受的盐、酯、醚和其它明显的化学等价物；该化合物及其衍生物作为蛋白质酪氨酸激酶(protein tyrosinekinase，PTK)抑制剂，可用于治疗各种高表达C-kit受体的恶性肿瘤。

背景技术

随着分子肿瘤学的发展，抗肿瘤药物的研究也从传统的细胞毒药物趋向作用于分子靶点的新型药物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是癌症治疗的标靶之一，原癌基因C-kit是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于4号染色体长臂上，编码145-165kDa跨膜受体(CD117)，具有酪氨酸激酶活性。它的产物是III型酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，其结构类似于巨噬细胞集落刺激因子和血小板衍生物生长因子受体，属免疫球蛋白超家族成员，具有胞外5个免疫球蛋白样类似结构的配体结合区、跨膜区、膜内近膜区和酪氨酸蛋白激酶区。在正常组织中，C-kit蛋白在肥大细胞、间质细胞、黑素细胞和乳腺上皮细胞表达。C-kit信号通路的自分泌和旁分泌刺激参与人肿瘤的发生，并在多种肿瘤中起到癌基因的作用。C-kit蛋白是生长因子和干细胞因子(SCF)受体，它和配体干细胞因子间的相互作用可激活内在的酪氨酸激酶，随之使细胞内蛋白磷酸化，导致细胞内信号传导途径的激活。原癌基因C-kit突变会引起C-kit蛋白的胞外段或胞内段发生变化，导致C-kit蛋白受体持续开放，各种底物蛋白不断自身磷酸化，使得调节细胞分化、增殖、凋亡、趋化和粘附等特性的传导信号级联释放并扩大，通过该途径促进了细胞生长，抑制了细胞凋亡，细胞正常生物学特性消失而发展为肿瘤细胞。C-kit的致癌潜能已经在许多实验中得到证实，Hines等发现，转染了C-kit的MCF-7乳腺癌细胞系在培养基中的生长及增殖速率增快，而且这种增殖可被抗C-kit抗体所阻抑；Caruana等对转染了C-kit基因的重组NIH3T3成纤维细胞进行培养，发现C-kit的活化可促进细胞增殖并且产生一个变异的表现型，这已经在细胞克隆及裸鼠肿瘤模型中得到了证实。近年来，越来越多的研究者研究关于把C-kit受体作为分子靶治疗高表达C-kit受体的肿瘤，寻找小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，从而开发高效的新型抗癌药物。

从现代药物研究开发的历史可见，每次创新药物的开发应用，首先来自某类新型天然先导化合物的发现，海洋是生命的起源地，在海洋独特的生态环境中，大多海藻能产生一些很有特色的活性物质。发明人从一种海洋红藻中得到一个结构新颖的溴酚类化合物，活性测试表明其对PTK酶有很强的抑制活性，可用于高表达C-kit受体的恶性肿瘤的防治，包括胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞增生型白血病、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、急性白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌和乳腺癌等。

发明内容

本发明目的是提供了一种溴酚类药物在制备治疗高表达C-kit受体恶性肿瘤药物中的应用，溴酚化合物及其钠盐、酯和醚等衍生物对蛋白质酪氨酸激酶有较好的抑制作用，可用于高表达C-kit受体的恶性肿瘤的防治。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种具有蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制活性的海洋溴酚类化合物及其药物学上可接受的盐、酯、醚和其它明显的化学等价物，可用于高表达C-kit受体的恶性肿瘤的防治。

溴酚化合物结构如下：

3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃3-(2，3-dibromo-4，5-dihydroxy-phenyl)-4-bromo-5，6-dihydroxy-1，3-dihydroiso-benzofuran

溴酚化合物的提取、分离及结构鉴定：