[发明专利]培南衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及培南衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素，因其抗菌谱广，抗菌活性强，并对β-内酰胺酶稳定，而备受关注。已应用于临床的有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南以及多尼培南等。多尼培南由日本盐野义株式会社开发，用于治疗泌尿道感染和呼吸道感染。2005年首次在日本上市。多尼培南已经获得美国FDA的快速审批待遇，用于治疗医院获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎。其吸入剂正在英国进行I期临床研究，在日本年进行临床前研究，用于囊性纤维化患者的肺部感染其结构式如下：

多尼培南对革兰氏阴性菌的抗菌活性一般都强于亚胺培南；对革兰氏阳性菌的抗菌性与美洛培南相当或更强，较亚胺培南差，因此寻找新的强效的革兰氏阴性和阳性抗菌活性以及DHP-I抗性的碳青霉烯化合物成为该类药物开发的重点。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中，R¹代表羧基，—COOR⁶或易水解的酯，所述的R⁶代表羧基保护基；

R²和R³分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯；

R⁴代表氢原子、低级烷基或羧基；

并且苯环可以进一步被1—2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或低级烷基氨基；

R⁵代表氢原子或低级烷基。

优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基，—COOR⁶或易水解的酯，

所述的R⁶代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R²和R³分别独立地代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，

所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧羰基、重氮基、苯甲酰甲基或3-乙酰氧基丙基，

所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R⁴代表氢原子、甲基或羧基；

并且苯环可以进一步被1—2个取代基取代，所述取代基选自氢原子，氟原子，羟基，氨基，羧基，氰基，硝基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，氨基甲酰基，磺酸基或甲基氨基；

R⁵代表氢原子或甲基。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表羧基，—COOR⁶或易水解的酯，

所述的R⁶代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R²和R³分别各自代表氢原子，氨基保护基或易水解的酯，

所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、苄基、甲酰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基或3-乙酰氧基丙基，