[发明专利]五元杂环化合物、制备方法及应用

权利要求书

1.五元杂环化合物，结构如通式(I)所示：

其中，X为氮或氧；Y为氧或氮；Z为氮或碳；R₁为氢、甲基或氯；R₂为甲基、氯或溴；R₃为甲基或乙基；R₄为甲基或苯基。

2.权利要求1所述的五元杂环化合物的制备方法，步骤如下：

(1)将[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5∶0.06～1.0混合均匀，加热至100℃，减压，反应1.5h，冷却，加水使溶解，用10％wt的NaHCO₃调pH 7～9，加热回流0.5h，冷却，用浓盐酸调酸化至不再有沉淀生成，过滤，用柱层析纯化，石油醚∶丙酮＝3∶1体积比，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酸2；

(2)将上述中间体2和氯化亚砜按摩尔比1∶1～1.5加入无水甲苯中，每1摩尔中间体2用甲苯5升，加热至90～100℃，反应4h，冷却，得中间体[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯3的甲苯溶液，直接用于下步反应；

(3)将上述中间体3、丙炔胺和三乙胺按摩尔比为1∶1～1.5∶1～1.5加入甲苯溶剂中，10-20℃反应2h，过滤，减压蒸除甲苯溶剂，加入冰醋酸使溶解，再加入醋酸汞，中间体3和醋酸汞按摩尔比1∶0.03～0.04，加热至120～130℃反应3～5h，减压蒸除冰醋酸，用2mol/L的碳酸钾溶液溶解、二氯甲烷提取，减压蒸除二氯甲烷，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶丙酮＝6∶1体积比，得目标产物2-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-5-甲基-噁唑4；

(4)将中间体3和胺肟类化合物按摩尔比1∶1～1.5在甲苯和吡啶溶液中，90～110℃反应1～2h，冰浴冷却，倾出上清液，用二氯甲烷洗涤固体，合并上清液和洗液，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化，柱层析用石油醚∶丙酮＝3∶1体积比和石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1体积比，得目标产物5-[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧亚甲基]-3-取代-1，2，4-噁二唑5。

3.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸为[3-甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[2，3-二甲基-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸、[3-氯-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸或[3-溴-4-(1-氧-丙基)苯氧基]乙酸。

4.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的[取代-4-(1-氧-烷基)苯氧基]乙酸1、多聚甲醛、二甲胺盐酸盐与冰醋酸按摩尔比为1∶1.2∶1.1∶0.09。

5.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的pH为8。

6.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯、丙炔胺和三乙胺的摩尔比为1∶1∶1。

7.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的胺肟类化合物为乙酰胺肟或苯甲酰胺肟。

8.如权利要求2所述的五元杂环化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的[取代-4-(2-亚甲基-1-氧-烷基)苯氧基]乙酰氯与胺肟类化合物摩尔比为1∶1。

9.权利要求1所述的五元杂环化合物的应用，用于制备抗肿瘤药物。