[发明专利]溴酚化合物在制备治疗2型糖尿病或肥胖症药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗2型糖尿病和肥胖症的药物，具体地说是溴酚化合物在制备治疗2型糖尿病或肥胖症药物中的应用，包括三种海洋溴酚化合物的制备、药理活性及药学用途。该化合物作为蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)抑制剂，可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

背景技术

糖尿病是一种常见的多发内分泌疾病，其发病原因是由于胰岛素相对或绝对不足及靶细胞对胰岛素敏感性降低，分为胰岛素依赖型糖尿病(1型)和非胰岛素依赖型糖尿病(2型)，临床90％以上为2型糖尿病患者。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素，胰岛素通过与受体胞外α亚基结合，激活受体胞内β亚基内在的酪氨酸激酶活性，导致酪氨酸残基自身磷酸化，从而完全激活胰岛素受体酪氨酸激酶，再通过磷酸化胰岛素受体底物将信号传递下去。酪氨酸磷酸化是胰岛素效应实现的一个重要环节，受作用相反的一对酶即PTK和PTP所调节。PTK在胰岛素信号传递中的作用很早即被人们所关注，但直到最近，人们才逐渐认识到PTP在糖尿病发病中的重要性。

在胰岛素Insulin信号传导过程中，PTP1B酶将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶的活性，或将胰岛素受体底物(IRs)中的蛋白质酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路；在瘦素Leptin信号传导过程中，PTP1B酶可将瘦素受体ObR下游的S JAK2去磷酸化，从而负调控瘦素作用受体后通路，STAT3与P110/p85(胰岛素信号响应过程中P13K的特殊形式)分别为JAK2与IRS1的下游作用靶点，进而影响血糖的吸收与能量转化，导致糖尿病及肥胖症的发生。

研究发现，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导；PTP1B基因剔除鼠可提高胰岛素的敏感性，且这种增敏效应具有组织特异性，它可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，但对脂肪组织无明显影响，这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素，因此，寻找PTP1B的小分子抑制剂可能开发出有效的抗2型糖尿病和肥胖症的新药。

国际上对PTP1B抑制剂的研究不多，主要有以下几类：反义寡核苷酸类化合物、二氟酯甲基磷酯类(difluro-methylenePhosPhaonates)、甲氧基苯甲酸类(2-carbometh-oxybenzoicacids)、二草酰基氨基苯甲酸类(oxalyaminobenzoic acids)、苯并呋喃类(benzbromarone)、ABDF(the fluorogenic reagent4-(aminosulfonyl)-7-fluoro-2，1，3-benzoxa-diazole)；但目前尚未见溴酚类化合物作为PTP1B抑制剂抗糖尿病方面的研究报道。

21世纪人类生存和发展的巨大压力，迫使人们加快合理开发海洋资源的步伐，如何进行海洋天然活性物质的深度开发与利用，开发针对人类重大疾病的新药，是合理利用我国生物资源的战略需求。海洋是生命的起源，海藻是海洋中最大的植物类群，为了对付海洋食草动物的大量吞食来维护自身的生存繁衍，大多海藻能产生一些很有特色的活性物质。

发明内容

本发明目的是提供3种溴酚类化合物在制备治疗2型糖尿病和肥胖症药物中的应用，所述溴酚类化合物具有蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)抑制活性，可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

申请人从海洋红藻中得到三个结构新颖的溴酚类化合物，体外活性筛选中发现其具有极强的PTP1B酶抑制活性，抑制率高达73.38％、69.79％、72.71％(浓度5μg/mL)；对海藻乙醇提取物进行动物试验，结果发现中、高级量组表现出显著的降血糖效果，且呈良好的量效关系，这说明海藻内含有强活性的降糖成分，溴酚类化合物是一类2型糖尿病和肥胖症防治的新型药物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

溴酚化合物在制备治疗2型糖尿病和肥胖症药物中的应用。

所述溴酚化合物分别为3，4-二溴-5(甲氧基甲基)-1，2-二苯酚、2-甲基-3-(2，3-二溴-4，5-二羟基)苯丙醛、3-(2，3-二溴-4，5-二羟基苯)-4-溴-5，6-二羟基-1，3-二氢异苯并呋喃及其药物学上可接受的盐、酯或醚；蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)抑制剂可作为2型糖尿病和肥胖症治疗药物。

溴酚化合物结构如下：

3，4-二溴-5(甲氧基甲基)-1，2-二苯酚