[发明专利]聚乙二醇修饰齐多夫定缀合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗抗滋病药物和制备方法，具体涉及齐多夫定的聚乙二醇缀合前药结构及制备方法与应用，属于抗艾滋病药物前药技术领域。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的艾滋病(acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)是严重影响人类健康的传染性疾病。自1981年首例艾滋病被发现至今，全球死于这种被称为“世纪瘟疫”病魔的人已逾2500万。在有些国家，艾滋病甚至成为危害民众健康的“四大杀手”之一。它的蔓延不仅威胁着个体的生命安全，也带来严重的社会问题。虽然目前临床广泛应用的高效抗逆转录疗法(HAART)可以有效延长病人的生存时间，提高生存质量。但是由于目前使用的药物以逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂为主，这两种药物均存在严重的毒副作用以及容易引起耐药性。

在HIV的复制周期中，逆转录酶(reverse transcriptase，RT)与蛋白酶、整合酶是必不可少的三种关键酶，其中逆转录酶依靠其RNA/DNA依赖的DNA聚合酶活性和核糖核酸酶氢(RNase H)活性，将原病毒RNA转录成双链DNA，再经整合酶作用，将病毒DNA整合到宿主细胞的染色体中。由于RT在HIV-1生命周期中的重要作用，它一直是抗HIV/AIDS药物研发中首要的研究靶点。目前临床上一线治疗艾滋病药物中绝大部分属于HIV RT抑制剂类，为临床抗病毒高效治疗(HAAT)的重要组成部分。

核苷(酸)类HIV逆转录酶抑制剂作为RT的特异性抑制剂，是临床最早应用的一类抗HIV药物，至今仍发挥着重要的作用。目前临床应用的HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)共有7种：即AZT、ddI、ddC、d4T、3TC、FTC、abacavir(ABC)。

AZT是美国FDA批准的第一个上市治疗HIV感染药物，并且是唯一被美国FDA批准用于预防HIV-1母婴传播的药物。AZT口服吸收迅速，0.5h可达血药浓度1.1～1.6mg/L，生物利用度为52％～75％，AZT亲脂性高，口服后广泛分布于各组织，其血浆蛋白结合率为34％～38％。可透过血脑屏障，是双脱氧核苷类中最易进入脑脊液的药物，给药后4h时，脑脊液的药物浓度可达血药浓度的50％～60％；本品在精液中浓度高，且能通过胎盘，可使围生期HIV母婴传播率降低70％；在肝脏内代谢，成为无活性的葡萄糖醛酸结合体，约有74％由尿排出，14％以原形由尿排出，药物消除半衰期约为1h。虽然AZT有对于艾滋病的治疗已经起到了不可替代的作用，但是其不良反应也限制了它的应用。AZT最主要的不良反应为骨髓抑制、贫血或粒细胞减少，应用大剂量(1500mg/d)，用药6～8周后发生率为16％～74％。并且单独使用极易产生耐药性。

AZT存在的以上这些而这些问题与其半衰期短，从而需要多次、大剂量给药有很大关系，目前临床治疗剂量一般为200mg，4h给药一次，如此频繁的大剂量给药必然会加重药物的毒副作用，并且会诱导RT中不同的氨基酸发生突变，从而产生耐药性的毒株。而如果能够延长AZT的半衰期，从而可以降低药物的使用剂量以及使用频率，这样可以降低毒副作用的发生机率，低剂量使用次药物诱导RT中不同的氨基酸发生突变的机率也会大大降低。

核苷类前药是近来核苷类药物结构修饰的一个重要方向，用以改善核苷类药物口服生物利用度及药代动力学，靶向药物到特定病变部位，延长作用时间，降低毒副作用，提高抗病毒及抗肿瘤效价。前体药物是指药物衍生物本身没有显著药效也没有严重的毒副作用，在体内经水解或酶解后，可以释放出药物单体，从而发挥药物本身的药效。前药设计可以很好的解决药物的水溶性和稳定性，增加药物的血液存留时间，改变药物的体内分布，提高药物生物利用度和降低毒副作用。在前药的结构修饰方法中，高分子聚乙二醇(Polyethylene-glycol PEG)修饰是目前比较可行有效的方法。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种新型的抗艾滋病的核苷类逆转录酶前药及其制备方法，具体地说是提供一种聚乙二醇修饰的齐多夫定缀合物及其制备方法与应用。

本发明的技术方案如下：

单甲氧基聚乙二醇齐多夫定缀合前药(mPEG-AZT)，具有下式的结构：

单甲氧基聚乙二醇齐多夫定缀合前药设计原理如下：

根据药物化学中的前药原理，以齐多夫定为原料，通过与高分子的单甲氧基聚乙二醇成酯，制备上述AZT的高分子缀合前药，从而可延长原药物的半衰期。