[发明专利]动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物丙泊酚的制备，特别是一种动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法。

背景技术

丙泊酚化学名2，6-二异丙基苯酚，丙泊酚是目前临床应用最理想，最优秀的麻醉药物，其分子结构式如下：

丙泊酚粗品通常是由苯酚与丙烯烷基化反应而得，如USP2,831,898所描述的。在此过程中几乎不可避免的会产生其他一些副产物，如2-异丙基苯酚，2，4-二异丙基苯酚，2，5-二异丙基苯酚，2，6-二异丙基苯基异丙醚，2，4，6-三异丙基苯酚等。这些杂质在各国药典通常有严格的限量。

USP NO.5,175,376提出一种丙泊酚低温结晶分离工艺。该工艺是根据纯物质的结晶点高于含少量杂质物质的结晶点的原理，将含有少量杂质的丙泊酚降温至熔点以下，纯的丙泊酚结晶而杂质不能，然后过滤洗涤，得到高纯度的丙泊酚。该工艺要求原料杂质含量不超过0.5％，再加上结晶、过滤和晶体洗涤都必须在低温下操作，操作条件比较苛刻，不适宜工业化生产。

精馏是比较常用的方法，但由于粗品中2，4-二异丙基苯酚，2，6-二异丙基苯基异丙醚等与丙泊酚的沸点差别很小，要获得高纯度的丙泊酚需要很高的理论板数和较大的回流比。而理论板数过高又会引起精馏塔持液量过大，操作稳定性差等一系列工程方面的问题，这些因素使得传统的精馏分离变得非常困难。

根据USP5,705,039介绍的方法，获得99.8％以上的丙泊酚需要50～60块以上的理论塔板数，经过多塔或单塔多次精馏才能满足要求，该方法设备投资较大，操作繁琐。

发明内容

本发明的目的在于，提出一种动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法。

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

一种动态累积精馏精制丙泊酚的生产方法，其特征在于，该方法在精馏塔顶部设置存液点，该存液点与精馏塔形成全回流浓缩回路，存液点上设有出料阀，动态累积精馏操作是将丙泊酚粗品加入精馏塔中，加热全回流浓缩，待精馏塔的存液点浓度达到要求后，打开出料阀进行全采出操作，然后关闭出料阀再进行全回流浓缩，依次循环，并用TLC跟踪监测采出组分中丙泊酚含量，直至精馏结束，即可得到符合质量标准的丙泊酚。

本发明和现有的方法相比，具有下列优点：

(1)、由于塔顶的增浓过程是全回流过程，与部分回流精馏工艺相比能最大程度发挥精馏塔的分离能力，提高产品的纯度和收率。

(2)、采用无回流全采出，能使物料在精馏塔内浓度梯度迅速动态迁移，克服了部分精馏工艺中填料或塔板持液量对分离效率的影响。

(3)、有效地解决了传统精密分馏中过渡组分难以准确切割带来的操作时间过长的缺点，增强了产品质量的可控性。

附图说明

图1是本发明的方法原理示意图；

图2是精制得到的丙泊酚的核磁共振氢谱图；

图3是精制得到的丙泊酚的核磁共振碳谱图；

图4是精制得到的丙泊酚的核磁共振DEPT 135归属图；

图5是精制得到的丙泊酚的质谱谱图；

图6是精制得到的丙泊酚的红外光谱谱图；

图7是精制得到的丙泊酚的紫外光谱谱图；

图8精制前丙泊酚粗品的HPLC图谱；

图9精制后高纯度丙泊酚的HPLC图谱。

以下结合发明人给出的实施例以及实验数据对本发明作进一步的详细说明。

具体实施方式

本发明的丙泊酚动态累积精馏工艺是一种不同于传统精馏的新的丙泊酚精馏工艺。其原理是丙泊酚粗品经全回流操作，当塔顶累积的增浓达到一定程度后，打开出料阀全采出，然后再进行全回流操作，依次循环。

如图1的工艺原理示意图中所示，本发明的方法包括精馏塔，在精馏塔顶部设置存液点，该存液点与精馏塔形成全回流浓缩回路，其中存液点可以填料塔或者是板式塔，该存液点是一个或多个，存液点设置在精馏塔内或塔外，其动态累积精馏操作是常压或减压操作，或者是变压强操作。

在全回流条件下，丙泊酚粗品中的轻组分最先进入塔顶存液罐1中存液并全回流，随着全回流时间的延长，存液罐1中轻组分浓度不断增加，达到一定程度后，断开存液罐1与系统连接，采出物料，同时在存液罐2中存液、全回流增浓、采出，如此循环操作，根据各组分相对挥发度的不同，4-异丙基苯酚、2-异丙基苯酚、2-正丙基-6异丙基苯酚、丙泊酚，2，4-二异丙基苯酚等也相继被增浓采出，检测各次采出物中丙泊酚纯度，符合标准的按规格分装。

本发明可以通过以下实施例来具体说明：

实施例1：