[发明专利]一种盐酸沙格雷酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸沙格雷酯的制备方法，更具体而言，涉及一种使用含有三苯基氧膦的2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚为原料制备盐酸沙格雷酯的方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride)化学名称丁二酸(2-二甲胺基-1-邻(间甲氧苯乙基)苯氧甲基)乙酯盐酸盐(Butanedioic Acid，mono 2-(Dimethylamino)-1-[[o-(m-methoxyphenethyl)phenoxy]methyl]ethyl ester hydrochloride，CAS RegistryNumber：135159-51-2，结构式如下：

本品可以选择性拮抗血小板及血管的5-羟色胺(5-HT)受体，抑制血小板凝集，临床用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。

药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33：1818-1823报道了本品的合成路线：

美国专利4485258则直接采用纯的中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(III)进行后续制备，未提及该中间体的制备和纯化问题。

2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(III)是通过催化氢化中间体2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(II)制备的，然而2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(II)通常是通过Wittg反应制备的，会产生大量的三苯基氧膦，难以除去，目前现有的方法均是通过过色谱柱纯化的：

药物化学杂志(J.Med.Chem.)1990，33：1818-1823中是通过硅胶柱除去三苯基氧膦的；

药物化学杂志(J.Med.Chem.)2006，49(22)：6607-6613则用含有三苯氧膦的混合物氢化反应后再过硅胶柱纯化的。

现有的方法均是在氢化前或氢化后采用色谱方法分离，然而过硅胶柱在大生产在经济上是不合适的，采用该方法生产盐酸沙格雷酯将很难扩大规模，而且成本较高，因此需要研究新的经济的方法生产盐酸沙格雷酯。

而且，文献报道的盐酸沙格雷是用丙酮重结晶的。经本发明人试验证明，盐酸沙格雷酯在丙酮中基本不溶解，在回流状态下200倍体积的丙酮仍未能使产品溶解，显然对该产品而言丙酮不是一个良好的重结晶溶剂。

中国专利CN1824647A提到用丙酮-水作为重结晶溶剂，本发明人试验发现采用该体系很难得到高纯度的产品。

因此，需要寻找新的合适的产品精制方法。

发明内容

经仔细研究2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚、三苯基氧化膦以及沙格雷酯关键中间体2-(二甲氨基)-1-(邻-(间甲氧苯乙基))苯氧甲基乙醇(V)的结构和物理化学性质，经大量的试验，本发明提供了一种在与二甲胺反应前无需全部或部分离三苯基氧膦制备沙格雷酯的方法，即经Wittg反应制备得到的中间体2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚混合物无需去除三苯基膦，直接进行氢化，然后与环氧氯丙烷反应，再与二甲胺反应胺化得到中间体2-(二甲氨基)-1-(邻-(间甲氧苯乙基))苯氧甲基乙醇(V)与三苯氧膦的混合物，此时可利用该中间体的盐与三苯基氧膦在溶液中溶解度的巨大差异方便的除去三苯氧膦再与丁二酸酐酯化得到沙格雷酯，或中间体V混合物与丁二酸酐酯化生成沙格雷酯加酸或碱使沙格雷酯成盐后再除去三苯氧膦，沙格雷酯的盐采用甲醇、乙醇、乙腈等溶剂或其混合物重结晶，可以得到纯度大于98％甚至大于99.5％的高纯度的产品，成品中不含有三苯氧膦或三苯氧膦的残留量在药品许可的范围之内。

本发明可以通过以下步骤实现；

1、经Wittg反应制备的中间体II(按文献J.Med.Chem.1990，33：1818-1823制备，未经除去或未全部除去三苯基氧膦，含三苯氧膦10％-90％)溶解于适当的溶剂中，在催化剂的催化下用氢气氢化还原得到中间体III与三苯基氧膦的混合物。

该反应用到的溶剂是在该反应条件下不容易与反应物起化学反应含水或不含水的一种或多种溶剂，如C1-C10饱和或不饱和烷基的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇；醚，如乙醚、异丙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环，苯甲醚；胺，如是二乙胺、三乙胺、乙醇胺；羧酸及酰胺，如甲酸、乙酸、丁酸、二甲基甲酰胺；卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；芳烃或卤代芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯。