[发明专利]一种放射和化学治疗增敏剂——甘氨双唑葡糖胺盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言涉及一种放射和化疗增敏剂——甘氨双唑葡糖胺成盐的化合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是危害人类健康的主要疾患之一。放射和化学药物是肿瘤病治疗中的重要方法，放化疗效果的好坏直接影响着患者的康复和生存期，影响放射和化学治疗的疗效的一个重要因素是肿瘤组织中含有10～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物有明显的抗拒作用，因此，在常规放化疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效的杀死而成为肿瘤转移和存活之后患，这是肿瘤放化疗效果不理想和导致或加速导致肿瘤转移和复发的根源。放化疗增敏剂就是这样一种化学物质，它能增强射线和化疗药物对肿瘤的乏氧细胞的杀灭作用，而对有氧的正常组织一般损伤较小。

中国发明专利号89102182.5公开了一种放化疗增敏剂——甲硝唑氨酸的制备方法，采用氨三乙酸与甲硝唑在一定条件和环境下进行双醋化反应而生成。由于甲硝唑氨酸(Glycididazole，又称作甘氨双唑酸)的水溶性差，在药物制备和应用上十分不便，为了提高其水溶性，临床上采用甲硝唑氨酸的钠盐应用与临床治疗，甲硝唑氨酸钠(CMNa)又称作甘氨双唑钠，其注射剂已经批准上市。

甘氨双唑钠的化学名为：N，N-双[(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-乙氧羰甲基]甘氨酸钠，其分子结构如下：

注射用甘氨双唑钠是新的硝基咪唑类放化疗增敏剂类药物，对乏氧细胞有确切的放射增敏效果，甘氨双唑酸的亲电子基团能捕获肿瘤细胞受损靶分子(核酸和蛋白质)上的电子，使其形成阳离子自由基，固定损伤，加速肿瘤细胞死亡，另外，还能抑制DNA修复酶，特别是聚合酶β，抑制肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移。已批准上市的注射用甘氨双唑钠使用时用生理盐水溶解后静脉滴注，其在体内的代谢主产物为甲硝唑，但是甲硝唑在钠盐摄入量过多的情况下会引起钠潴留而引起体内电解质代谢紊乱，甘氨双唑钠本身即是钠盐结构，而且使用时又需要用生理盐水溶解，这就有可能在使用甘氨双唑钠时产生某些潜在的副作用。

中国专利申请号200410044493提供了一种能增加肿瘤乏氧细胞对放、化疗的敏感度，增加放化疗对其杀灭作用的化学药物——甘氨双唑酸葡甲胺盐，这种药物不仅具有较好的水溶性，而且属于甘氨双唑酸的非金属盐结构，避免了使用药物时过多的摄入钠而产生的某些副作用。

发明内容

本发明涉及的放化疗增敏剂是甘氨双唑葡糖胺盐，以及甘氨双唑葡糖胺盐的制备方法。

氨基葡萄糖，又称葡糖胺(Glucosamine)简称葡胺，化学名为2-氨基-2-去氧-D-葡萄糖，分子式C₆H₁₃NO₅，通常以盐酸盐的结晶状存在，是天然活性物质，几乎无毒性。

氨基葡萄糖盐酸盐由甲壳素或壳聚糖经盐酸水解而成，它用作生化试剂，广泛用于医药辅料和药物合成，可用作抗细菌感染即免疫佐剂，是人体抗流感病毒的活化剂。氨基葡萄糖盐酸盐能促进软骨细胞蛋白多糖的合成，提高关节滑液粘性，改善关节软骨代谢，有效治疗风湿关节炎，并防止人体胆固醇的蓄积，达到保健抗衰老的目的。

由于甘氨双唑酸分子中只有一个-COOH的酸性基团，葡胺分子中也只有一个-NH₂基的碱性基团，因此甘氨双唑酸与葡糖胺容易以等摩尔配比成盐，其分子结构式如下：

本发明的甘氨双唑葡糖胺盐属于复合盐结构，其制备方法是将甘氨双唑酸与氨基葡萄糖在合适的溶剂中充分混合、溶解和结晶而成盐，再将溶剂通过过滤或蒸发或冷冻干燥等方法而除去，即得到固体形态的甘氨双唑葡糖胺盐。

本发明的甘氨双唑葡糖胺盐在结晶过程中，为保持特有的晶体结构，会含有结晶水，因此，本发明的甘氨双唑葡糖胺盐还包括其结晶水合物。

关键原料甘氨双唑酸和氨基葡萄糖国内均有市售。

本发明甘氨双唑葡糖胺盐对特定肿瘤乏氧细胞损伤修复的阻断作用，可用于肿瘤放射治疗和化学治疗中作增敏剂。

本发明甘氨双唑葡糖胺盐用于制备肿瘤放射治疗和化学治疗中作增敏剂的药物，采用恰当的药用辅料和制备方法，可制成多种药物剂型，包括注射使用的注射液、注射用粉针剂；口服使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体剂；经口腔或舌下给药的口含片剂；外用的栓剂、乳剂、膏霜剂等。