[发明专利]一种抗血小板活化因子化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种对于血小板活化因子(PAF)具有拮抗作用的药物，特别涉及在银杏内酯B的10位上的氧原子上连接有含氮基团的化合物。

背景技术

银杏作为药用植物由来已久，公元1000年左右，我国民间就使用银杏叶治疗哮喘与支气管炎。随着药物提取工艺标准化和药理作用活性研究的深入，世界各国，特别是德国、法国等欧洲国家已将银杏提取物(GB)广泛用于治疗呼吸系统、心脑血管系统等疾病。银杏内酯是存在于银杏叶及根茎中的一系列二萜类化合物，化学性质相当稳定。银杏内酯是血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)的强拮抗物，血小板活化因子是一个很强的生理调节器，在很多生理现象上扮演着重要角色，如过敏、发炎及哮喘等等，因此寻找适当的PAF对抗物来作为医疗上的使用便是医学界一个很重要的课题。

银杏内酯B(Ginkgolide B，GB)是从银杏叶中提取的一种六环笼状结构的二萜化合物，是迄今发现的最强的血小板活化因子(PAF)拮抗剂，它直接参与血栓形成，可刺激冠状动脉和脑动脉，引起它们的收缩、痉挛，导致心肌和脑组织缺血。

银杏内酯B是一种六环笼状结构的二萜化合物，口服LD50＞5g/kg，显示出具有高度的安全性，但银杏内酯B是刚性结构，不溶于水，生物利用度差，致使药效的充分发挥受到限制，影响临床应用效果。

目前国内外已有一些关于银杏内酯B衍生物的研究(WO9518131)，对于改变银杏内酯B的溶解性和药效有一些研究，但均未涉及到其安全性等指标的研究，寻找到一些安全、有效、生物利用度高的衍生物将为银杏内酯B的市场化开发带来光明的前途。

发明内容

技术问题  本发明提供一种更安全、能够提高水溶性并有利于充分发挥药效的一种抗血小板活化因子化合物。

技术方案  本发明采用如下技术方案：

一种抗血小板活化因子化合物，在银杏内酯B的10位上的氧原子上连接有N-乙基吗啉基团，结构如下。

该化合物可以和各类有机酸或无机酸成盐；该化合物的有机酸盐可以为枸橼酸盐或乙酰水杨酸盐；该化合物的无机酸盐可以为甲磺酸盐或盐酸盐；用该化合物可以制成临床需要的口服制剂或注射剂。

有益效果  与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明是以银杏内酯B为母体，经结构修饰，成为银杏内酯B的含氮衍生物，合成方法步骤少，处理简单。产物在其成盐后，其水溶性、生物利用度及疗效均有提高和增强。其毒性的研究结果显示比现有文献提到的银杏内酯B衍生化合物毒性要低。

本化合物具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，可应用于治疗和预防缺血性中风、炎症、哮喘等与PAF因子相关疾病的药品制备中。

具体实施方式

实施例1  10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B及其甲磺酸盐的制备工艺流程

600mg(1.4mmol)银杏内酯B溶于40mL乙腈中，依次加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐370mg(2.0mmol)，碳酸钾2.5g，碘化钾50mg，加热回流1小时，反应基本完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，所得固体中加入氯仿洗涤后得粗品。粗品柱层析，乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脱，得无色油状物，该油状物中加入适量无水乙醚，即有白色固体析出，过滤，干燥得白色固体300mg(收率40％)，即为10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B。所得固体溶于乙醇，将等摩尔量的甲磺酸的乙醇溶液滴加入，搅拌、旋干即得10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B甲磺酸盐。

10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B及其甲磺酸盐的合成路线：

实施例2  10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐及制备工艺流程

将300mg的10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B溶于乙醇，将等摩尔量的乙酰水杨酸的乙醇溶液滴加入，搅拌、旋干即得10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐。

10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B乙酰水杨酸盐的合成路线：

实施例3  修饰前后的化合物水溶性比较

将结构修饰前后化合物水溶性进行简单的对比，同样取等摩尔量的银杏内酯B、10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B、10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B盐酸盐及10-O-(N-乙基吗啉基)银杏内酯B甲磺酸盐，测定其溶解状况，结果见表1。

表1  修饰前后的化合物水溶性比较结果