[发明专利]水溶性竹红菌素二氧化硅纳米粒的制备方法及其在制备静脉注射剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种水溶性竹红菌素二氧化硅纳米粒的制备方法，以及这种水溶性竹红菌素二氧化硅纳米粒在制备光动力药物静脉注射剂中的应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是近年来发展起来的一种新型肿瘤临床疗法，它与传统的肿瘤治疗技术(如化疗、放射性治疗和手术等)相比，具有特异性杀伤肿瘤细胞、对健康组织损伤小、毒副作用低、手术后并发症少、以及经济方便等独特的优点。尤其对于那些属于癌症晚期和由于年龄、体质等原因不适合使用传统治疗技术的病人，光动力疗法仍然是一种理想的治疗手段，因此该治疗方法被认为是一种非常有前途的肿瘤治疗技术，成为倍受重视的研究领域。目前，美国、日本、加拿大和一些欧洲的国家已经开始正式批准光动力疗法在临床治疗应用，如在支气管癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等的临床治疗。但是相对于疗法而言，光动力药物的发展严重滞后，因此，高效、低毒的光敏剂仍是人们大力寻求的目标。

竹红菌素是从我国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrellabambusae(B.et Br)Sacc.)中提取的天然光敏剂，属于3，10-二羟基-4，9-苝醌衍生物，有竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA，如结构I所示)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB，如结构II所示)两种主要成分，均具有光敏产生各种活性氧的能力。结构式如下：

I                                  II

民间曾用竹红菌素治疗胃病、关节炎和皮肤病等。目前，我国一些医院已经在临床上用竹红菌素光疗法治疗某些皮肤病(如外阴白色病变、白癫病、牛皮癣等)。1980年万象仪在《科学通报》1980年第25期1148页，罗子华等人在《云南医药》1980年第一期20页上报道竹红菌素光疗法治疗外阴白色病变和疤痕疙瘩。经过十多年来对竹红菌素的结构、光化学、光物理、光生物、药理学等各方面的广泛系统的研究，研究工作者发现与目前已经商品化的光敏剂(如血卟啉类衍生物)相比，它与具有易得、易纯化、化学修饰性好、三重态量子产率高、单重态氧量子产率高、光毒性高、体内代谢快等优点，并且该光敏剂还具有杀灭HIV病毒(Photochemistry &Photobiology，1997，65(2)：352-354)、抗单纯性疱疹类型I病毒和Sindbis病毒的活性。另外，加拿大学者经过系统动物毒性实验宣布竹红菌素几乎没有暗毒性(Photochem Photobiol，1997，65(4)：714-722)！因此竹红菌素被公认为是一种极有应用前景的光疗药物，在光动力抗艾滋病毒、治疗肿瘤和微血管类疾病等方面有广泛的潜在应用价值。

有关竹红菌素的研究早期主要集中于如何提高其长波吸收能力的方面。这是因为光对人体组织的穿透深度和光的波长成正比，所以通常把实体肿瘤的光动力治疗窗口规定为600～900nm的波长范围，此波长范围的光对人体组织的穿透深度约为几毫米到1厘米以上。竹红菌素的主吸收波长在500nm附近，此波长范围的光对人体组织的穿透深度约1毫米左右，不能满足实体肿瘤光动力治疗的要求，而以波长大于600nm的光激发竹红菌素，则由于吸收能力低而大大降低其光疗效率。但是随着研究的不断进展，人们对竹红菌素适用的治疗领域的认识发生了改变，这是因为浅表性肿瘤和微血管类疾病通常的病灶深度不超过1毫米，恰好与竹红菌素主吸收波长的光穿透深度相符，此时若以长波长的光照射反而会对深层正常组织的产生损伤，因此竹红菌素短波长吸收的特性对于光动力治疗实体肿瘤是其劣势，而对治疗浅表性肿瘤和微血管类疾病则成为其独特的优势。

但是，作为抗癌光疗药物而言，由于天然的竹红菌素均属于亲脂性化合物，在水溶液中溶解度很低，当其被注射人体内后，容易在血液中发生自发聚集，从而形成毛细血管栓塞，使其不便于制成药剂，难以直接给药，因此，开展竹红菌素临床前期的应用基础研究，解决其血液中的有效传输等问题，成为推动竹红菌素在光动力疗法领域中的临床应用进程的关键。目前研究者主要通过如下两个途径来克服竹红菌素水溶性差的缺陷：