[发明专利]一种多西他赛长循环脂质体及其冻干粉针的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有难溶性抗癌药多西他赛长循环脂质体、冻干粉针及其制备方法。 

背景技术

多西他赛(docetaxel)是由浆果紫杉针叶中提取的前体物，再经半合成的紫杉烷类抗癌药。其抗癌机制是通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(G2/M)的阶段。FDA批准多西他赛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌，对头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌均有一定作用。由于抗癌机制和确切疗效，使其成为迄今发现最具有应用价值的抗癌药物之一。 

虽然多西他赛抗癌谱广，但由于其水溶性差，目前市售的注射剂是以Tween-80增溶，制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液，临用前用专用溶剂-13％的乙醇溶液复溶，再用5％葡萄注射液或0.9％氯化钠注射液稀释，最终浓度不超过0.74mg/mL。由于多西他赛注射液中的Tween-80会引起过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，需提前给患者口服糖皮质激素类(如地塞米松)，部分病人出现即使使用了抗过敏药也不能缓解体液潴留反应。对已发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素对症治疗。临床用药时，多西他赛注射液一旦稀释必须立即使用，并在规定时间内使用完，否则放置数小时即有多西他赛析出，被在线滤器过滤，导致药效降低。 

长循环脂质体常采用聚乙二醇对磷脂进行修饰，用经修饰过的磷脂制得的脂质体亲水性和空间位阻增加，可以避免被体内网状内皮系统吞噬，具有更长的体内循环时间，使药物有效的富集于肿瘤部位。多西他赛长循环脂质体除可以解决市售多西他赛注射液制剂中的复合溶媒问题外，同时也能降低多西他赛本身的毒性，如常见的骨髓抑制、神经毒性、低血压等。虽然聚乙二醇化的脂质体能增加脂质体在血液的循环时间，但由于聚乙二醇的存在，出现了新的毒性作用，如含有聚乙二醇化的磷脂的脂质体制剂会引起皮肤毒性，即一般被称为“手足综合症”，它导致了手掌和脚底的疹/溃疡。聚乙二醇化脂质体的另一个缺点是：大分子(聚乙二醇)在脂质体表面上的出现，可能会减弱脂质体与细胞的相互作用，并且妨碍脂质体进入肿瘤组织，从而有可能减少脂质体药物在肿瘤组织中的积累。 

Maria Laura Immordino等人报道的多西他赛脂质体含药量仅为0.75mg/mL，稳定性差，4℃放置一天就泄露超过50％(Maria Laura Immordino，Brusa Paola，Arpicco，Silvia et al.Preparation，characterization，cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel. Journal of Controlled Release91(2003)：417-429)，其脂质体不适合临床应用。 

国内外已有的研究结果表明，目前脂质体生产的关键因素主要有：一是脂质体的粒径和均匀度，特别是经过冻干的脂质体，复溶后的脂质体粒径会有不同程度的增加；二是形成脂质体的脂质和脂质体内所包裹药物的化学降解程度；三是脂质体大规模的工业化生产有一定难度；四是载药量低，不适合临床应用。本发明提供的多西他赛长循环脂质体注射剂的新配方和制备工艺很好地解决脂质体药物的关键因素。 

发明内容

因此，本发明的主要目的是提供了稳定性好、包封率高、长循环的、低毒性的非聚乙二醇化的脂质体，该注射剂具有聚乙二醇化脂质体的长循环特征，同时不会导致“手足综合征”；该注射剂不含Tween-80等表面活性剂，具有良好的水溶性，可直接溶于5％葡萄糖后静脉滴注。 

本发明的另一个目的在于提供该注射剂的制备工艺。 

本发明的技术方案是根据药物的性质，选用特殊比例的磷脂混合物制备多西他赛脂质体，配方通过加入一定配比的中性磷脂、带电荷合成磷脂、胆固醇来达到长循环作用，多西他赛浓度可到1mg/mL-10mg/mL；配方还通过加入抗氧化剂来增加长循环脂质体多西他赛的稳定性。