[发明专利]培美曲塞中间体及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种合成培美曲塞的关键中间体及培美曲塞的合成方法。

背景技术

培美曲塞化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(结构如式I)

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制癌细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。其主要的作用靶点是胸苷酸合成酶(TS)，二氢叶酸还原酶(DHFR)，甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，通过对这些关键酶的抑制影响嘌呤和嘧啶和合成，进而抑制DNA合成。临床研究证明其单药或复合用药对多种肿瘤有效，包括非小细胞肺癌，恶性胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、乳腺癌以及宫颈癌。培美曲塞抗瘤谱广，对许多实体瘤疗效确切，且其副作用可预防或减轻。目前它的二钠盐治疗非小细胞肺癌和恶性胸膜间皮瘤这两种适应症已经得到了美国FDA的批准。

Taylor等首先报道的合成路线可参考美国专利US5344932(1994)；以及J.Med.Chem.1992，35，4450—4454中所描述的。该方法存在的缺陷是合成方法复杂，步骤多，收率低。

其后，Taylor等在US6066732(2000)以及巴列特等在CN1038415C和CN1271338中对其合成进行了改进(见路线2)：

路线2

因为化合物3是通过Heck反应制备，故成本高。由化合物3到化合物II需要二步反应，总收率为51％，损失近50％的收率，大大增加了培美曲塞的生产成本。

后来，美国礼莱公司又发表了另外的合成方法US6262262(2001)(见路线3)：

路线3

生成化合物7的Heck反应的收率较低，成本高。到化合物II的总收率只有26.5％，比Taylor等合成路线2的收率33％低很多，故又增加了成本。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中路线复杂、操作周期长、收率低、成本高的缺陷，选定并运用于培美曲塞制备的一个全新的关键中间体培美曲塞二苄酯。

本发明的另一目的是提供一种利用上述关键中间体制备培美曲塞的合成方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种培美曲塞中间体，即N-[4-(2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二苄酯，该中间体为具有下列结构IV的化合物：

其中，

Ar为含有或不含有取代基的苄基，取代基为卤素、羟基、腈基、氨基、硝基、苯基、C1-6的烷基或C1-6的烷氧基；优选为苄基或硝基苄基；最优选为苄基、2-硝基苄基或4-硝基苄基。

*表示此碳的构型为L构型。

一种培美曲塞的制备方法，以对甲基苯甲酸V为原料，按如下反应路线进行反应：

上述反应路线反应式中，

X为Cl、Br、I、OTs或OMs(其中Ms是甲磺酰基，Ts是对甲苯磺酰基)；优选为Cl、Br、I。

R为C1-6的烷基；优选为Me、Et、Pr、i-Pr、n-Bu或i-Bu。

Ar为含有或不含有取代基的苄基，其中取代基为卤素、羟基、腈基、氨基、硝基、苯基、C1-6的烷基或C1-6的烷氧基，即苄基上可不含、含有一个或含有多个取代基；Ar优选为苄基或硝基苄基，最优选为苄基、2-硝基苄基或4-硝基苄基。

*表示此碳的构型为L构型。

在本发明制备化合物VII的反应中：溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙醚或1，4-二氧六环中的一种或几种；反应用碱为NaH、NaNH₂、LDA、n-BuLi、KO^tBu、LiN(TMS)₂、NaN(TMS)₂或KN(TMS)₂(其中TMS为三甲基硅基)；反应温度为—78～80℃；反应时间为2～48h。

在本发明制备化合物8的反应中：催化剂为HCl、H₂SO₄或TsOH(对甲苯磺酸)；反应温度为0～85℃；反应时间为：0.5～18h。

在本发明制备化合物9的反应中：催化剂为HBr；溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷或1，4-二氧六环；反应温度为0～70℃；反应时间为0.5～8h。