[发明专利]水溶性竹红菌素二氧化钛纳米粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于具有光动力活性的光敏剂技术领域，涉及一种水溶性竹红菌素二氧化钛纳米粒的制备方法。

背景技术

光动力疗法(photodynamic therapy，简称PDT)是近年来发展起来的一种新型肿瘤临床疗法，被公认为临床上除化疗、放射性治疗和手术之外的第四种治疗癌症的方法。与传统的肿瘤治疗技术相比，光动力疗法具有特异性杀伤肿瘤细胞、毒副作用低、手术后并发症少、可与放射疗法和化学疗法同时使用、以及可多次使用等独特的优点。尤其对于那些属于癌症晚期和由于年龄、体质等原因不适合使用传统治疗技术的病人，光动力疗法仍然是一种理想的治疗手段，因此该治疗方法在美国、日本、加拿大和一些欧洲的国家已经被正式批准在临床治疗领域中进行应用，如在支气管癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等的临床治疗。但是相对于疗法而言，光动力药物的发展严重滞后，因此，高效、低毒的光敏剂仍是人们大力寻求的目标。

竹红菌素是从生长在我国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌(Hypocrella bambusae(B.et Br)Sacc.)中提取的天然光敏剂，属于3，10-二羟基-4，9-苝醌衍生物，有竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA，如结构I所示)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB，如结构II所示)两种主要成分，均具有光敏产生各种活性氧的能力。在当地，作为一种流传的偏方，民间应用竹红菌素来治疗胃病、关节炎和皮肤病等。目前，我国一些医院已经在临床上用竹红菌素光疗法治疗某些皮肤病(如外阴白色病变、白癫病、牛皮癣等)。1980年万象仪在《科学通报》1980年第25期1148页，罗子华等人在《云南医药》1980年第一期20页上报道竹红菌素光疗法治疗外阴白色病变和疤痕疙瘩。从那以来，竹红菌素开始受到研究工作者的关注。经过十多年来对竹红菌素的结构、光化学、光物理、光生物、药理学等各方面的广泛系统的研究，研究工作者发现与目前已经商品化的光敏剂(如血卟啉类衍生物)相比，它与具有易得、易纯化、化学修饰性好、三重态量子产率高、单重态氧量子产率高、光毒性高、体内代谢快等优点，并且该光敏剂还具有杀灭HIV病毒(Photochemistry & Photobiology，1997，65(2)：352-354)、抗单纯性疱疹类型I病毒和Sindbis病毒的活性。另外，加拿大学者经过系统动物毒性实验宣布竹红菌素几乎没有暗毒性(PhotochemPhotobiol，1997，65(4)：714-722)！因此竹红菌素被公认为是一种极有应用前景的光疗药物，在光动力抗艾滋病毒、治疗肿瘤和微血管类疾病等方面有广泛的潜在应用价值。

但是，作为抗癌光疗药物而言，由于天然的竹红菌素均属于亲脂性化合物，在水溶液中溶解度很低，当其被注射人体内后，容易在血液中发生自发聚集，从而形成毛细血管栓塞，使其不便于制成药剂，难以直接给药，因此，开展竹红菌素临床前期的应用基础研究，解决其血液中的有效传输等问题，成为推动竹红菌素在光动力疗法领域中的临床应用进程的关键。目前研究者主要通过如下两个途径来克服竹红菌素水溶性差的缺陷：

(1)结构修饰合成出水溶性的竹红菌素衍生物。竹红菌素分子结构中的芳环、酚羟基、醌羰基、七元环和甲氧基等均是可以发生取代的位置，研究人员希望通过化学修饰在上述位置上引入具有水溶性的基团来改善竹红菌素的水溶性，并已合成了一系列的竹红菌素衍生物，包括溴代的竹红菌素、磺化的竹红菌素、糖苷修饰的竹红菌素、环糊精修饰的竹红菌素、氨基酸修饰的竹红菌素，以及金属配合物等(科学通报，2000，45(19)：2019-2033)。在此过程中，我们也合成出了一些具有水溶性的竹红菌素衍生物，如硫醇类化合物修饰的衍生物、酪氨酸修饰的衍生物和镧系金属配合物等(Chem.Comm.，2003：1372-1373；Chem.Comm.，2003：2370-2371)。然而研究结果表明这些衍生物的水溶性虽然得到明显改善，但是这类衍生物不是导致其活性氧量子产率降低，就是增加其在血液中传输的困难，同时通过化学修饰获得的水溶性竹红菌素衍生物在体内细胞的摄取率也比较低，这些原因导致竹红菌素强的光动力活性受到显著的抑制，这表明通过化学修饰的途径不能达到在不降低竹红菌素强光动力活性的基础上，促进其在血液中有效传输的目的。