[发明专利]2－羟基－3－脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一系列2—羟基—3—脱氧五环三萜类化合物及其衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法及其医药用途，尤其是在制备抗糖尿病药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、降胆固醇药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、抗肿瘤药物、抗HIV药物和抗肝炎药物等方面的应用。

背景技术

五环三萜类化合物在植物界中的分布非常广泛，是许多常用中草药(如甘草、山茱萸和女贞子等)的主要有效成分，具有保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤和降血糖等广泛的生物活性(Nat.Prod.Rep.，2006，23，394-411；Botanical Studies，2006，47，339-368)。

在降血糖方面，柳占彪等报道了齐墩果酸对四氧嘧啶诱导的高血糖大鼠有显著的降血糖效果(中国药学杂志，1994，29，725-726)，苗德田等的研究进一步肯定了齐墩果酸的降血糖作用(武警医学院学报1998，7，148-150)。韩国学者最近报道了熊果酸、科罗索酸代表一类新型PTP1B抑制剂(Planta Med.2006，72，261-263)，而PTP1B被认为是一个具有很大潜力的治疗2型糖尿病的靶点。发明人先期的中国专利申请CN 1682740A公开了五环三萜类化合物具有抑制糖原磷酸化酶的作用，因而可用于降血糖、抗缺血性心脑血管疾病、抗肿瘤和降血脂等。

在抗心脑血管疾病方面，Fujimoto等报道了一些天然五环三萜化合物能高度特异性地拮抗人内皮素A型受体，经结构修饰得到的化合物S-0139具有更好的活性和生物利用度。S-0139现已进入II期临床研究用于治疗心脑血管疾病(Current Opinion in InvestigationalDrugs，2002，3，1051-1055)。Somova等报道了齐墩果酸的抗高血压作用(Phytomedicine，2003，10，115-121)，并进一步实验验证了齐墩果酸、熊果酸、山楂酸甲酯和熊果醇等具有强心及抗心率失常活性(Phytomedicine，2004，11，121-129)。阿江榄仁酸是从阿江榄树分离到的一种五环三萜酸，研究表明，阿江榄仁酸对异丙肾上腺素诱导的心肌异常具有显著的心脏保护效果(Bio.Pharm.Bull.2003，26，41-46)。Sudharsan等报道了羽扇豆醇能抗环磷酰胺引起的心肌损伤，提示羽扇豆醇具有心脏保护作用(Human Exp.Tox.，2005，24，313-318)。关腾等报道了山楂酸具有显著的抗缺血性脑损伤作用，提示山楂酸可用作抗脑缺血药物(中国临床药理学与治疗学，2007，12，381-384)。

在调节脂代谢方面，Lee等报道了天然五环三萜化合物是新型的ACAT抑制剂(Biol.Pharm.Bull.2006，29，382—384)，而ACAT是降胆固醇和抗动脉粥样硬化的有效药物靶点，提示此类化合物可作降血脂和抗动脉粥样硬化药物。PCT专利申请WO03011267报道了山楂酸和熊果酸等五环三萜化合物可用作减肥药。

在保肝/抗肝炎方面，齐墩果酸和甘草酸制剂作为抗肝炎药物已经在临床上得到了广泛应用。

在抗肿瘤方面，白桦脂酸作为抗黑色素瘤药物已经在美国进入I期临床。齐墩果酸的一个衍生物-CDDO作为抗肿瘤药已进入I期临床。中国专利申请CN1650869报道了贝萼皂苷元的抗癌效果。美国专利申请6174876报道了乳香酸在治疗脑癌方面的应用。

在抗病毒方面，白桦脂酸的一个衍生物-PA-457作为抗HIV药物已在美国进入II期临床。西班牙的Carcia-Granados等也证实了山楂酸作为艾滋病病毒蛋白酶抑制剂在抗艾滋病方面的潜在应用价值(Spain Patent：ES 2140329，2000-2-16)。Cinatl等报道甘草酸及其衍生物的抗SARS病毒活性(Lancet，2003，361，2045-2046；J.Med.Chem.，2005，48，1256-1258)。Baltina等报道了白桦酸及其衍生物具有抗流感病毒和疱疹病毒活性(Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 2003，13，3549-3552).