[发明专利]紫杉醇注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种紫杉醇注射液及其制备方法。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物红豆杉中提取分离得到的一种抗肿瘤药。它具有独特的作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞的生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及前列腺癌疗效显著，为广谱抗癌药。1993年在美国上市，1995年在我国批准上市。紫杉醇被认为是迄今人类发现的最有效的抗癌药物之一，也是目前全世界最为畅销的抗肿瘤药物。

紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中几乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人体内有效生物利用率低。目前临床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇以1∶1的比例混合溶媒来溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的药液，临床使用前，需用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。因治疗所需紫杉醇的量相对较大，需多瓶紫杉醇注射液。此外，聚氧乙烯蓖麻油会引起人体内组胺释放，发生过敏反应，部分病人在滴注后数分钟就会出现药物性如皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应。国外报道，过敏反应的发生率为39％，国内报道为11～12％，其中严重过敏反应发生率为2％，主要为I型速发过敏反应，严重过敏反应常发生在滴注后2～3min，可导致患者死亡。为了预防过敏反应的发生，目前，多采取在滴注数小时前，服用苯海拉明、地塞米松等抗组胺剂，使用非常不便。

发明内容

本发明的目的就是提供一种不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液为溶媒，安全、稳定的紫杉醇注射液及其制备方法。

本发明可由如下方式来实现：本发明1000ml紫杉醇注射液由下列用量配比的原料制备而成：紫杉醇0.6～3g，无水乙醇200～400ml，聚乙二醇400150～400ml，吐温-80 20～40g、针用活性炭0.2～0.5g和生理盐水200～400ml。其制备方法是：(1)取无水乙醇200～400ml、生理盐水200～400ml搅拌后，加入聚乙二醇400150～400ml，拌匀；(2)在(1)中加入吐温8020～40g，拌匀，加入0.2～0.5g针用活性炭，加热35～40℃吸附，粗滤除炭，pH值为3～5，过滤，灌封，在100～125℃下灭菌20～35min；(3)将玻璃输液瓶清洗后，于230～260℃干燥25～35min，丁基胶塞灭菌；(4)取紫杉醇0.6～3g加入(2)中溶解，除菌过滤，在无菌净化条件下，灌入玻璃输液瓶，封口，配制成紫杉醇注射液。

所述的紫杉醇注射液采用大容量注射剂剂型。

所述的大容量注射剂剂型是每50ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg、100mg或150mg。

本发明具有如下特点：

①本发明以不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液为溶媒，配制安全稳定的紫杉醇注射液。

聚氧乙烯蓖麻油对紫杉醇有良好的增溶作用，但会引起人体内组胺释放而发生过敏反应，且与常用的聚氯乙烯塑料输液器相互作用，浸提出其中的增塑剂邻苯二甲酸二辛酯，引起毒性。不用聚氧乙烯蓖麻油做紫杉醇注射液的溶媒，就能避免由此产生的过敏反应。本发明以不含聚氧乙烯蓖麻油的溶剂系统为溶媒，溶解紫杉醇，配制紫杉醇注射液。这个溶剂系统包括溶剂和助溶剂。溶剂有乙醇、聚乙二醇400和生理盐水，助溶剂有吐温80。溶剂系统各组份按一定的比例配伍，既可保证完全溶解紫杉醇，又能保证配制出来的紫杉醇注射液用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后，维持澄明一定时间而不致析出紫杉醇结晶。安全性试验表明，该注射剂静脉滴注不会引起过敏反应和血管刺激反应，也未见凝集和溶血现象，显示该注射剂临床静脉给药安全。

本发明进行稳定性试验，试验温度25℃±2℃，依据标准：国家药品监督管理局国家药品标准WS₁-(X-026)-2001Z，结果表明：本发明经加速试验，质量符合规定，其质量是稳定的，见表1、表2。

表1  紫杉醇注射液稳定性加速试验结果

表2  紫杉醇注射液稳定性长期试验结果

②采用先配溶媒，后配紫杉醇溶液的方法，保证了注射剂的质量。

紫杉醇是热敏物质，在高温条件下会被破坏，如采用常规的加热吸附，高温灭菌的方法，紫杉醇将会遭到破坏。本发明将溶剂、助溶剂混合溶解，灭菌，配成溶媒后，再溶解紫杉醇，除菌，过滤，这样既不影响紫杉醇的含量，又不增加有关物质，无菌、细菌内毒素检查合格，能保证注射剂的质量。