[发明专利]茚地那韦和氯喹在制备复方抗疟疾药物中的应用

说明书

[技术领域]

本发明涉及一种新型复方抗疟药物的制备和应用。具体地讲，本发明涉及茚地那韦(Indinavir)和氯喹联合复方在制备治疗疟疾的药物组合物中的应用。

[背景技术]

疟疾在世界上分布广泛，它是危害人类最严重的虫媒传染病，是世界三大传染病之一。目前全世界仍约有24亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，其中150-270万人死亡；大约100万例5岁以下儿童死亡是由疟疾和相伴其它疾病所致。而热带非洲国家疟疾发病人数超过全球疟疾发病总人数的90％。

氯喹曾一度是最经济最有效的一线抗疟药，到目前为止其仍是非恶性疟患者和对氯喹敏感的非重症恶性疟患者的首选药物。但自从上世纪60年代以来，恶性疟原虫对主要抗疟药氯喹产生抗药性，抗药性已经遍及亚洲、美洲、大洋州和广大非洲地区，并从单药抗药性向多药抗药性发展。为了提高治疗效果，延缓抗性产生，WHO倡导抗疟药联合使用，即指同时应用2种或多种各具有其独立作用和作用于疟原虫不同生化靶位的裂殖体杀灭药物，以提高治疗效果及延缓疟原虫产生抗性。目前抗疟药联合治疗可分为两类，一类是非青蒿素类药物联合治疗，另一类是青蒿素类药物与其他抗疟药联合治疗。目前市场上主导的抗疟药均为以青蒿素及其衍生物为基础的复方制剂。

蛋白酶抑制剂是目前用于治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中的一类药物。茚地那韦(Indinavir)是其中一种强效蛋白酶抑制剂，其作为抗成人HIV感染药物已上市销售多年。2004和2005年一些学者在体外培养的疟原虫中发现一些蛋白酶抑制剂可以抑制疟原虫的生长，并在小鼠疟疾模型中进行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的药物实验，但结果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir组合用药有部分降低疟原虫感染高峰值的作用外，其它药物并没有抑制疟原虫的作用。

我们前期研究发现在猴疟模型上，茚地那韦可有效的治疗猴疟并改善其临床症状。具体方案是：以静脉接种食蟹猴疟原虫感染恒河猴，建立猴疟疾感染模型。当红细胞感染率达到1％以上时，采用鼻饲Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组(鼻饲生理盐水)比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Indinavir对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。实验结果显示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d组均表现出显著的抑制疟原虫生长的作用，而60mg/kg/d组有部分缓解临床症状的作用。

根据药理实验中不同种属动物的等效剂量折算公式(公斤体重剂量mg/kg)d_人＝d_猴(0.11/0.111)*(4/70)^1/3，茚地那韦(Indinavir)用于人疟疾治疗的有效剂量不低于20mg/kg/d。但目前还没有茚地那韦与其它药物联合制备复方抗疟药的应用。世界卫生组织(WHO)推荐氯喹治疗对氯喹敏感的恶性疟时口服用药的总剂量为25mg/kg，但此剂量对氯喹抗性的恶性疟患者只能稍微改善临床症状和降低外周血无性期原虫感染率，而不能达到治愈的疗效。

[发明内容]

本发明要解决的技术问题是确定茚地那韦和氯喹的复方用于制备抗疟药的可能性和复方的有效剂量范围。

本发明采用的技术方案是：在细胞水平上检测茚地那韦和氯喹联合应用对人恶性疟原虫株(包括对氯喹敏感的人恶性疟原虫株3D7和对氯喹抗性的人恶性疟原虫株Dd2)疗效的影响。结果表明，氯喹和茚地那韦在剂量配比从1∶100到100∶1(指单药半数有效剂量的倍比)的范围内对3D7和Dd2均有显著的协同效应，并且对Dd2的协同性更强。