[发明专利]一种包含成纤维细胞生长因子受体2Ⅲc类似物基因的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及基因工程领域，具体的说，涉及一种包含成纤维细胞生长因子受体2IIIc(FGFR2IIIc)类似物的基因的药物组合物。

背景技术

1.FGFR2IIIc及其突变类似物简介

FGF及FGFRs在胚胎发育、组织生长中扮演着极其重要的角色，对细胞的增殖，迁移，分化有关键作用，具有广泛的生物学效应。在组织发生过程中，FGF信号通过识别靶细胞膜上的FGFR，使FGFR二聚化，进而激活受体膜内区的酪氨酸激酶，导致细胞内一系列的生物学变化，引起相关细胞行为的改变。迄今为止，已经发现70余种FGFR突变可以引起人类10余种长骨或颅骨的遗传病，在这些突变中，FGFR2占了很大部分。

FGFR2是FGFRs(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)家族4个成员中的一员，由于前体mRNA的选择性剪接，由不同的外显子拼接而成膜外第3个Ig区，故产生了不同的亚型(第7与第8外显子为b型，第7与第9外显子为c型)。故通常又分为FGFR2IIIb或Fgr和FGFR2IIIc或Bek。FGFR2IIIb与FGF-1、3、7、10和22结合，主要在上皮组织表达；而FGFR2IIIc与FGF-1、2、4、6、9、17和18结合，主要在间充质组织表达。有报道称当FGFR2胞外段发生点突变(S252W)时，促使FGF7和10激活FGF R2IIIc和FGF2、6、9激活FGFR2IIIb，导致表达这些配体细胞自分泌信号激活。

从1993年发现了第一例颅缝早闭综合征(Craniosynostosis，CS)，到目前已发现多种人类的CS征大部分与FGFR2的胞外段点突变有关，包括Boston、Cronzon(颅面骨性接合)，Pfeiffer(扁头和趾指早开)，Apert(尖头并指)、Jackson-Weiss等综合征。而Apert综合征是目前为止发现的最严重的一种，为膜内骨形成紊乱，属染色体显性遗传，经统计，在160多例不相关的患者中，大多数是FGFR2IIIc的Pro253Arg(35％)和Ser252Trp(65％)的突变。

2.FGFR2与抗肿瘤药物开发

目前市场上抗肿瘤药物分为：1、细胞毒类药物：(1)作用于DNA结构的药物：(2)影响核酸合成的药物；(3)作用于核酸转录的药物；(4)主要作用于微管蛋白合成的药物(5)其他细胞毒药如门冬酰胺酶主要抑制蛋白质的合成。2、激素类：如抗雌激素、抗雄激素、RH-LH激动剂/拮抗剂；3、生物反应调节剂：主要通过机体免疫功能抑制肿瘤，如干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽类；4、单克隆抗体；5、其他如细胞分化诱导剂如维甲类，细胞凋亡诱导剂，新生血管生成抑制剂等。

针对FGFs与FGFRs进行抗肿瘤药物的开发是一个重要的方向。FGFs通过与特异性受体FGFRs的结合在肿瘤细胞的发生、发展和转移过程中起了关键的作用，而且其与血管内皮细胞生长因子VEGF对肿瘤组织的血管生成高度相关，对肿瘤的增殖和转移起了关键的作用。目前有若干相关药物被开发，如抑制二者结合的短肽(专利WO2006/135263)或有机化合物(专利WO2007/019884)，表达FGFRs的膜外段作为拮抗剂(专利WO2007/014123)等等。其作用都是抑制FGFs与FGFRs的结合能达到抑制肿瘤生长增殖的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种包含成纤维细胞生长因子受体IIIc类似物的基因的药物组合物，该药物组合物包括的FGFR2IIIc类似物基因与序列表SeqID No.1所示核苷酸序列有90％以上的同源性。更具体地说，本发明提供了一种包含FGFR2IIIc类似物的基因的非病毒重组表达载体或重组病毒颗粒作为活性成分的药物组合物。

为了完成上述的目的，本发明首先提供了编码FGFR2IIIc类似物的基因的核苷酸序列，该DNA序列对于诱导细胞分化、凋亡、抑制细胞增殖，特别是诱导肿瘤细胞分化凋亡或抑制增殖上显示出活性。

按照本发明所述的组合物，其包含的FGFR2IIIc类似物的基因DNA序列的方式可以是以在动物细胞中表达的质粒载体中插入该类似物基因，或以通过逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、单纯疱疹病毒载体作为载体通过包装细胞组装成含有该类似物的基因的重组病毒颗粒等存在。

本发明的另一个目的是提供了制备本药物组合物的方法，该方法包括：

(1)获得含有如权利要求1所述的FGFR2IIIc类似基因的核苷酸序列片段；

(2)对该核苷酸片段进行适当的修饰或突变；