[发明专利]一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液的处方及生产工艺

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液的处方及生产工艺，属于医药技术领域。

二、背景技术

脑血管疾病逐渐成为威胁人类生命健康的“头号杀手”，随着老年人口比例的增高，痴呆发病率亦逐年增高。在我国脑血管性痴呆占痴呆病之首位，临床常见，治疗方法与药物不少，但疗效并不理想。近几年的科学研究结果表明，“氢化麦角碱”为老年性痴呆和大脑组织病变引起的认知障碍者提供了肯定的疗效。甲磺酸双氢麦角毒碱由等量的甲磺酸双氢麦角考宁、甲磺酸双氢麦角汀和甲磺酸双氢麦角隐亭[甲磺酸双氢-α-麦角隐亭：甲磺酸双氢-β-麦角隐亭(2∶1)]所组成，首先用于周围血管病及高血压的治疗，几年后用于脑血管障碍及脑功能减退性疾病的治疗。近年，科学家还发现它可改善脑血液循环，有很好的脑代谢促进作用。动物试验表明甲磺酸双氢麦角毒碱能改变脑的神经传递，有资料表明它对多巴胺和5-羟色胺受体有激动效应，对α-肾上腺素受体有阻断效应，从而改善受损害的脑代谢功能，并缩短脑循环时间。

目前国内市场甲磺酸双氢麦角毒碱注射液多为进口产品，如斯托芬，临床应用表明该药安全有效，具有较高的临床应用价值，故国内生产该药可缓解紧张的市场供求。

三、发明内容

本发明目的在于提供一种甲磺酸双氢麦角毒碱注射液，用甲磺酸双氢麦角毒碱作主药，其溶解性良好，但稳定性较差，加入适量的稳定剂制成。

本发明针对甲磺酸双氢麦角毒碱的理化性质，提供了其注射液的处方及生产工艺，确保其质量。

本发明所涉及的注射液处方由主药甲磺酸双氢麦角毒碱、稳定剂和pH值调节剂组成。

经发明人多次试验，本发明在熔封前充氮15分钟，制成的注射液稳定性较好。

发明人进行了一系列的工艺试验研究，证明本发明的处方和生产工艺可行：

1.稳定剂的选择：采用不同浓度的甘油和乙醇进行试验，对样品经过100℃流通蒸汽灭菌30分钟后检测相关指标，结果见表1。

表1稳定剂的选择试验结果

由表1看出，制取的样品经过灭菌后性状没有变化，有关物质也符合规定，单纯加入5％甘油或5％乙醇的样品灭菌后甲磺酸双氢麦角毒碱含量稍有下降，但仍符合要求，加入3％甘油和2％乙醇的样品灭菌后甲磺酸双氢麦角毒碱含量基本没有变化。故确定本品的最佳稳定剂为3％甘油和2％乙醇。

2.灭菌条件的考查：试验将所制样品分别于105℃热压灭菌30分钟，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，以及100℃流通蒸汽灭菌15分钟，考察各项指标的变化。

试验结果：经过灭菌后性状变化不大，有关物质均符合规定。经105℃热压灭菌30分钟后，甲磺酸双氢麦角毒碱含量稍有下降；经100℃流通蒸汽灭菌30分钟，以及100℃流通蒸汽灭菌15分钟后含量变化不大。考虑灭菌有效性及实际生产的需要，确定本品灭菌条件为100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

3.pH值范围的选择：设计本品pH值考察点为3.8、4.1、4.4进行试验筛选，结果见表2。

表2pH值范围的选择试验结果

由表2看出，在pH值3.8～4.4的范围内，经灭菌后的样品均为无色的澄明液体，灭菌前后pH值变化不大，甲磺酸双氢麦角毒碱含量与有关物质的变化也不明显。故可确定本品的pH值范围为3.8～4.4。

4.药用炭用量的选择：试验采用0.01％(g/ml)的药用炭进行吸附处理，与不加药用炭的进行比较。

试验结果：0.01％(g/ml)的药用炭对本品主药吸附比较大，不加药用炭制得的样品澄明度合格，热原也符合规定。故确定本品的制备过程中不加药用炭。

综合上述的处方和工艺试验研究结果，本发明可由如下的生产工艺制备，但不能理解为本发明仅有如下的生产工艺：

1.将安瓿依次以超声波、纯化水冲洗，再以水、气混合冲洗，最后用除菌过滤的压缩空气吹干安瓿瓶残留水，进烘箱250℃烘干15分钟，冷却备用。

2.量取处方量的稳定剂，注射用水加至处方量的80％，加入处方量的甲磺酸双氢麦角毒碱，搅拌溶解，调pH值为3.9～4.2，补加注射用水至全量后用0.8μm的微孔滤膜过滤。

3.测定甲磺酸双氢麦角毒碱含量和pH值，将药液以0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明度符合规定。

4.分装于安瓿瓶中，充氮熔封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

由上述生产工艺可看出本发明制备过程简便，下述试验例用于进一步说明本发明生产工艺可行和质量稳定，但不限于所列举的试验例：

试验例1灭菌工艺验证