[发明专利]雷公藤内酯醇在制备治疗与c－KIT酪氨酸激酶相关肿瘤的药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及雷公藤内酯醇的新用途，尤其是涉及雷公藤内酯醇在制备治疗与c-KIT酪氨酸激酶相关的肿瘤的药物的用途。

背景技术

肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。酪氨酸激酶是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点。Bcr-Ab1和c-KIT为酪氨酸激酶。

Bcr-Ab1是引起慢性粒细胞性白血病(CML)的一种融合蛋白。c-KIT的编码产物是一种分子量为145千道尔顿的具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，它在细胞外区域有5个免疫球蛋白G样结构域，因此，它属于III型酪氨酸激酶超家族成员。生理情况下，c-KIT少量表达于肥大细胞、干细胞、精细胞及肠Cajal细胞等。生理情况下，当干细胞因子(c-KIT的配体)结合c-KIT的免疫球蛋白G样结构域时，c-KIT分子发生同源二聚化，使得临膜域的Y568和Y570酪氨酸残基发生自动磷酸化，进而导致细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基发生磷酸化，引起细胞增殖有关的多条信号转导通路激活，包括Jak-Stat3/Stat5通路、Src激酶、Ras-MEK-Erk1/2及PI3K-AKT通路，从而使细胞增殖。c-KIT酪氨酸激酶域的功能获得性点突变可引起配体非依赖性持续激活，进而导致细胞的失控性生长和对凋亡的抵抗。已经明确c-KIT突变是造成胃肠间质瘤(GIST)、系统性肥大细胞增多症的原因，与小细胞肺癌有密切关系。

2001年美国FDA批准了第一个靶向治疗药物STI571(Gleevec，中文名“格列卫”，诺华制药公司)用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)^1，2。CML的分子病因是费城染色体，即Bcr-Abl融合蛋白的形成³。绝大部分(95％以上)CML病人、约30％的成人型急性淋巴细胞性白血病呈Bcr-Abl阳性⁴。Bcr-Abl中的Abl部分所表现出来的酪氨酸激酶活性可以将磷酸根从ATP上转移到各种底物的酪氨酸残基上⁵，从而引起CML²。STI571能阻断ATP连接到Bcr-Abl酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的自动磷酸化，切断异常的酪氨酸激酶的信号转导，从而可抑制肿瘤生长^2，6。临床上STI571单药治疗可使98％的CML病人获得临床血液学的缓解，53％获得细胞遗传学缓解^1，7。STI571不仅能强效靶向抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，而且能强效靶向抑制c-KIT酪氨酸激酶，对胃肠间质瘤、系统性肥大细胞增多症、小细胞肺癌等取得满意的疗效。