[发明专利]一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药用高分子材料领域，具体是一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

将药物分子以可水解、酶解断裂的化学键连接在高分子链上，可构成一种特殊的药物控制释放体系：高分子载体药物。通过对载体高分子材料和偶联化学键的选择和控制，可以实现对药物治疗剂量的有效控制，使药物在一定的疗程内以最佳剂量持续释放或控制药物在体内病灶部位选择性释放，以增强药物的有效利用率、降低药物的毒副作用、减少给药频率等。

天然高分子壳聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，且具有黏膜粘附性和透皮促进作用等多种生物活性，是一种多糖类药用高分子载体。其分子结构中含有游离氨基和羟基，可进一步进行化学修饰，引入多种功能基团并与药物分子偶联，得到高分子载体药物，降低药物的毒副作用，实现控制和靶向释放。通常的偶联方式包括酯键、氨基甲酰基、酰胺键和醚键等。[1.T.Ouchi，T.Banba，M.Fujimoto，et al.，Synthesis and Antitumor Activity of Chitosan Carrying5-fluorouracils，Makromol.Chem.190，1817～1825(1989).2.杨福顺，卓仁禧，侧链含5-氟尿嘧啶甲壳胺的合成及其抗肿瘤活性的研究，高分子学报，3，332～335(1990).3.N.Todorova，M.Krysteva，K.Maneva，et al.，Carminomycin-chitosan：A Conjugated Antitumor Antibiotic，J.Bioact.Compat.Polym.14，178～184(1999).]

核苷类似物作为抗肿瘤和抗病毒药物，往往存在较大的毒副作用。如齐多夫定(叠氮胸苷，Azidodeoxythymidine，AZT)，司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，Stavudine，d4T)和拉米夫定(Lamivudine，3TC)等，为合成胸腺嘧啶核苷的类似物，能阻断前病毒DNA合成，是一种逆转录酶抑制剂，可抑制HIV等病毒的复制，但存在骨髓抑制、全血细胞减少而致继发感染加重、易产生耐药性等副作用。为提高核苷药物的利用率和疗效以及降低毒副作用，国内外研究者采用了多种改进方法，如利用核苷类似物的活性往往是由其5′-磷酸化产物表现的原理，设计和制备核苷类药物磷酸化修饰前药[L.I.Wiebe，E.E.Knaus，Concepts for theDesign of Anti-HIV Nucleoside Prodrugs for Treating Cephalic HIV Infection，Adv.Drug Deliv.Rev.39，63～80(1999).]，制备高分子载体药物，如丁二酸酐偶联AZT/PHEA的高分子前药[G.Giammona，G.Cavallaro，G.Pitarresi，Studiesof macromolecular prodrugs of zidovudine，Adv.Drug Deliv.Rev.39，153～164(1999).]。

发明内容

本发明的目的在于提供一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物，在壳聚糖大分子骨架上，以磷酰化方式直接偶联5’-磷酸化核苷，改善核苷类药物的生物利用度及药代动力学，降低毒副作用，提高抗病毒及抗肿瘤效果，扩大抗病毒谱。

本发明的目的还在于提供所述核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物的制备方法，获得一种具有更好的抗病毒、抗肿瘤、抗艾滋病病毒的候选核苷偶联壳聚糖大分子前药。

本发明的目的还在于提供所述壳聚糖衍生物在制药中的应用。

本发明所提供的核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物，具有通式(I)的结构：

其中：R₁为核苷药物分子，R₂为配基，其特点是在于5’-磷酸化核苷药物分子以磷酰键方式偶联在壳聚糖大分子上。

对通式(I)壳聚糖衍生物，R₁为核苷药物分子，包括但不仅限于：司他夫定(2’，3’-二脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、齐多夫定(叠氮胸苷，AZT)；R₂为配基，包括但不仅限于：C₁-C₁₈带支链或不带支链或带取代基的烷基或环烷基。

本发明所提供的制备通式(I)壳聚糖衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)将壳聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，溶于反应介质；