[发明专利]一种(S)－卡巴拉汀的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物合成技术领域，特别涉及合成光学纯(S)-卡巴拉汀的方法，具体是指一种(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法。

背景技术

卡巴拉汀(Rivastigmine)是新型抗老年痴呆药物，由于卡巴拉汀是含有一个手性碳的化合物，具有(R)-和(S)-两种对映异构体。(S)-卡巴拉汀是其活性成分。其合成方法有两类：1)外消旋拆分；2)不对称合成。现有的合成方法大多以外消旋拆分法来合成。代表文献有：“Preparation and use ofphenylcarbamate cholinergic agonists as central nervous agents(即苯基氨基甲酸酯类拟胆碱激动剂作为中枢神经药物的制备和用途)”(Albert，E.DE3805744，1988)；“酒石酸卡巴拉汀的合成研究”(蒋咏文，华正茂，谢立华，Princeisaac K.A.杨利苹。华东师范大学学报，2001，1，61-65)；“Process for preparing(-)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenylN-ethyl-N-methylcarbamate(rivastigmine)(即(-)-(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基)酯(卡巴拉汀)的制备工艺)”(Stepankova，H.；Hajicek，J.；Simek，S.CZ293014，2004.)；“Process for the preparation ofaminoalkylphenyl carbamates inparticular rivastigmine hydrogentartrate(即卡巴拉汀酒石酸盐以及氨基甲酸(氨基烷基苯基)酯的制备工艺)”(Gaitonde，A.；Mangle，M.GB2409453，2005.)。上述这类外消旋拆分法工艺由于多次拆分而使得产率较低，生产成本较高。

不对称合成法的文献有“Stereoselective process for the preparation oftertiary amines attached to a secondary carbon center using a chiral transitionmetal transfer hydrogenation catalyst(使用手性过渡金属转移氢化催化剂进攻仲碳中心立体选择性制备叔胺的工艺)”(Fieldhouse，R.WO2005058804，2005.)；“Synthesis of Tritium，Deuterium，and Carbon-14Labeled(S)-N-Ethy1-N-methyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]carbamic acid，phenyl ester，(L)-2，3-dihydroxybutanedioic acid salt(SDZ ENA713hta)，an InvestigationalDrug for the Treatment ofAlzheimer’s Disease(即氚、氘、碳-14标记的(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸(3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯基)酯(L)-2，3-二羟基丁二酸盐(SDZ ENA713hta)治疗Alzheimer病的探针药物的合成)”(Ciszewska，G.；Pfefferkom，H.；Tang，Y.S.；Jones，L；Tarapata，R.；Sunay，U.B.Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals，1997，39，651-668.)。上述这类不对称合成工艺都存在着一些问题，如：原料价格昂贵、不易得，条件苛刻，难以在工业化中实现等。

手性叔丁基亚磺酰胺为1997年由Ellman教授发现的新的手性源，为手性胺的等价物，具有高不对称诱导性和反应后叔丁基亚磺酰基易于除去等优点，近年来在不对称合成中具有广泛的应用。但未见用于卡巴拉汀合成的文献报道。

发明内容

为了解决上述现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种合成手性(S)-卡巴拉汀的不对称合成方法，本发明制备获得的手性(S)-卡巴拉汀达到光学纯，符合药品质量标准，而且成本大为下降。

本发明以间羟基苯甲醛为起始原料，对酚羟基保护后，以手性叔丁基亚磺酰胺为导向试剂进行不对称合成，生成(S)-l-(3-羟基苯基)-N，N-二甲基乙胺，再与中间体甲乙胺基甲酰氯进行酯化，最终合成(S)-卡巴拉汀。