[发明专利]拉帕替尼逆转肿瘤多药耐药性的应用

说明书

[技术领域]

本发明涉及拉帕替尼(Lapatinib)的新用途，具体地说，是将Lapatinib用于逆转肿瘤细胞的多药抗药性(Multidrug Resistance，MDR)，恢复MDR肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。

[背景技术]

肿瘤是威协人类生命和健康的主要疾病，是人类的第二号杀手。治疗肿瘤的主要手段为手术、放疗和化疗。手术、放疗均不能准确地清除全部肿瘤细胞和治疗后容易复发，为局部性治疗。而化疗为全身性治疗，但化疗失败的主要原因是：其一，剂量限制性毒副作用。由于抗癌药物对肿瘤细胞的选择性较低，在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也有杀伤作用，限制了抗癌药物的应用剂量。其二，肿瘤细胞对抗癌药物产生了抗药性，尤其多药抗药性(Multidrug resistance，MDR)。MDR是肿瘤化疗失败的主要原因，也是肿瘤化疗领域急需解决的难题。

MDR分为先天性的，即接触化疗药物前就存在，如肠癌、肾癌、肝癌等；和获得的，即接触药物诱生，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌等。MDR形成的原因十分复杂，与细胞膜蛋白有关的有：P-糖蛋白(P-gp，P170)、多药抗药性相关蛋白(MRP)、乳癌抗药性相关蛋白(BCRP，ABCG2)、肺癌多药抗药性相关蛋白(LRP)；还与细胞质、细胞核有关的许多因素，如拓扑异构酶II、PKC等有关。但由P-gp介导的MDR被称为典型的MDR，这也是临床上最重要、最常见肿瘤化疗失败的原因。实际上，P-gp是一种能量依赖性的抗癌药物外排泵，使细胞内药物积累减少，因此，产生了抗药性。其耐药谱主要为来源于天然的抗癌药物，如蒽环类、长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉醇类等。

理论上，克服多药抗药性有两种途径，其一，开发对MDR细胞不具有抗药性的新抗癌药物。其二，寻找MDR的逆转剂与抗癌药物合用，恢复MDR细胞对抗癌药物的敏感性。这是一种有前途的方法。其实P-gp并不是耐药肿瘤细胞特有的，在正常组织细胞如肝、肾、肠等也表达MDR，其生理功能与解毒与分泌有关。新近，有人同时去除小鼠的mdr₁a和mdr₁b，结果小鼠仍能健康存活，这提示P-gp并不是基本生理功能所必须的成分。这表明P-gp抑制剂应用于体内是可接受的，开发MDR逆转剂作为药物用于临床是可行的。已有报道P-gp的抑制剂与抗癌药物合用能抑制mdr1基因的表达和降低对阿霉素抗药性的诱生率。这表明在肿瘤细胞出现抗药性前，逆转剂与抗癌药物合用也有补益。

为了寻找MDR的逆转剂，人们已进行了广泛的研究。1982年Tsuro等发现钙通道阻断剂，如Verapamil(VRP)具有体外逆转MDR的作用，标志着第一代MDR逆转剂产生。但由于其心血管的毒副作用，使其达不到具有逆转MDR作用的血药浓度而不能用于体内逆转MDR。相似的研究有钙调素的抑制剂、环孢霉素A及多种多样的亲脂性阳离子化合物等。

以瑞士Sadonz公司开发以PSC833为代表的MDR逆转剂问世，标志着第二代MDR逆转剂产生。第二代MDR逆转剂常较第一代逆转剂逆转活性强，毒性低，体内也具有逆转MDR作用。但用于临床未显光辉前景。这是由于这类化合物是P-gp的底物，影响着抗癌药物的血药动力学，为了降低抗癌药物的副作用至可耐受程度，这类逆转剂与抗癌药合用，必须减少抗癌药物的给药剂量至常规用量以下(常为正常用量70％)。这也就制约着抗癌药物本身的抗癌效果，可能部分P-gp阴性的细胞也能耐受这种低浓度抗癌药物。如PSC833、VX-710与紫杉醇合用时，必须降低紫杉醇给药剂量至常规用量的70％。相似的报道有三苯氧胺与阿霉素合用，也必须降低阿霉素的给药剂量。因此，第二代MDR逆转剂的开发价值也受限制。

新一代的MDR逆转剂，逆转剂除了必须高效、低毒外，还必须考虑MDR逆转剂对抗癌药物吸收、代谢、排泄的影响。新近，有报道化合物OC144-093具有强的逆转活性且可能不是P-pg的底物，其作用机理主要是与P-gp结合，从而影响P-gp的“药泵”功能。这种化合物不影响抗癌药物的药代动力学，因此，逆转剂与这类化合物合用时，抗癌药不需减量。这标志着第三代MDR逆转剂的出现。

Lapatinib是葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)研发的一种新型的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，作用于表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2两个靶点。临床前及临床研究结果表明，对乳腺癌患者有效，尤其对曲妥珠单抗耐药的局部晚期和转移性乳腺癌患者有效。已在临床广泛应用。