[发明专利]芒果苷钙盐作为过氧化物酶增殖物激活受体激动剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种芒果苷钙盐作为过氧化物酶增殖物激活受体激动剂的用途。

背景技术

过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptors，PPARs)是一种细胞核内受体，属II型核受体超家族成员。PPARs由激活剂活化后可调控多种核内靶基因的表达，从而在许多生理和病理过程中，如能量平衡、糖脂代谢、改善胰岛素抵抗、调节炎症与免疫反应、细胞分化、抑制肿瘤生成等方面，发挥着非常关键的作用。

PPARs包括PPAR-α、PPAR-β/δ、PPAR-γ三种表型。其中PPAR-α主要分布在代谢活性较高的组织，如肝、肾、心脏、肌肉组织，在血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞及淋巴细胞内也有表达。PPAR-α受体经配体活化后，能够增加高密度脂蛋白(HDL)合成，降低甘油三酯(TG)，调控脂肪酸过氧化物酶氧化和线粒体氧化，同时还能调节脂质的摄取和贮存。另外，PPAR-α也通过调控NF-κB、激活蛋白-1、JNK-Fos/Jun信号转导等途径来参与调控炎症反应。

PPAR-γ表达于成纤维细胞、平滑肌细胞、乳腺细胞、脾脏的红白髓质、骨髓前体细胞、单核细胞和巨噬细胞、肺泡及气道上皮细胞和血管皮皮细胞等细胞中。PPAR-γ通过JAK-STAT、激活蛋白-1、NF-κB、活化T细胞核因子信号通路来抑制炎症反应；通过抑制泡沫细胞的分化、炎症反应以及细胞增殖来抑制动脉粥样硬化的发生发展；通过磷脂酰肌醇-3激酶、瘦素、脂链素等信号通路来参与糖稳态的调节；通过细胞周期的调控来影响肿瘤生长；参与脂肪细胞分化并与肥胖密切相关【荆丹清，尹士男，母义明。PPARα/γ双重激动剂研究进展。中国药物应用与监测，2007，(4)：46—49；陈永熙，王伟铭，周同，等。PPAR-γ作用及其相关信号转导途径。细胞生物学杂志，2006，28：382—386；姜鹏，王建春，钱桂生。过氧化物酶增殖体激活受体与炎症及免疫反应。生命的化学，2005，25(3)：232—235】。

以PPARs为靶标开发药物受到药物研发人员的青睐，其中以PPAR-α为靶标开发的氯贝丁酯类药物因具有较好的降脂作用而已广泛应用于临床。以PPAR-γ为靶标开发的噻唑烷二酮类药物具有明显增强靶组织对胰岛素的敏感性，改善葡萄糖的代谢的作用，该类药物作为一类新的胰岛素增敏剂亦已得到临床疗效的认可。近年来，很多研究机构致力于PPAR-α/γ双重激动剂的研究，期望这种兼有PPAR-α/γ双重激动的药物能更好地调整糖代谢、脂代谢，达到一石二鸟的作用。但伴随着以上各类药物研究的逐渐深入，现有药物表现出这样或那样的不良反应，而使现有药物临床应用受限，故寻找与开发新的PPARs激动剂具有重大的临床及市场价值。

Tom Hsun-Wei Huang等【Tom Hsun-Wei Huang，Gang Peng，George Qian Li，etal.Salacia oblonga root improves postprandial hyperlipidemia and hepatic steatosisin Zucker diabetic fatty rats：Activation of PPAR-α.Toxicology and AppliedPharmacology，210(2006)：225-235】报道芒果苷(mangiferin)体外具有PPAR-α的激动作用，但芒果苷对PPAR-γ是否具有激动作用，及芒果苷是否具有PPAR-α/γ双重激动作用，却未见报道。Abira Sarkar等【Abira Sarkar，Yashin Sreenivasan，Govindarajan T，et al.β-D-Glucoside Suppresses Tumor Necrosis Factor-inducedActivation of Nuclear Transcription Factor κB but Potentiates Apoptosis。The journalof biological chemistry，2004，279(32)：33768-33781】报道芒果苷体外可以抑制TNF、SA—LPS、PMA、神经酰胺诱导的NF-κB的活性。

发明内容

为了寻找与开发新的PPARs激动剂，本发明人对其发明的化合物芒果苷钙盐(结构式如下)进行体内外的活性研究，结果发现：