[发明专利]明胶多重改性衍生物及其交联材料

说明书

技术领域

本发明涉及化合物明胶，尤其涉及明胶多重改性衍生物；此外，本发明还涉及该明胶多重改性衍生物的交联材料。

背景技术

明胶是胶原的变性衍生物，是一种含有18种人体不可缺少的氨基酸的蛋白质。天然明胶通常通过酸法或碱法对动物皮、骨、腱与韧带等结缔组织中的胶原进行水解后分离提取制备。通常它可以分为A型和B型两种：通过酸法水解制备的明胶被称为A型，具有较少的侧链羧酸残基和较高的等电点；通过碱法水解制备的明胶被称为B型，侧链的大部分谷氨酰胺和天冬酰胺残基都转化为谷氨酸和天冬氨酸，因而侧链具有较多的羧酸残基，等电点较低。无论是酸法或碱法制备的天然明胶，通常都是一个复杂的混合物，含有多种不同分子量的多肽，其性质因生产批次的不同而有一定的差异。明胶还可以通过基因重组工程来制备。基因重组明胶具有精确的分子量、等电点、以及可以根据特定的应用来设计明胶的分子结构(Olsen等，Advanced Drug DeliveryReviews，55，1547，2003)。

明胶具有生物相容、生物降解、低免疫原性等许多优异性能，因而在生物医药领域具有广泛的用途：如明胶止血海绵、药用明胶胶囊、明胶海绵伤口敷料以及新型药物缓释制剂和组织再生修复支架等等。然而明胶在体温条件下可溶于水，因而对明胶进行物理交联和化学交联以提高明胶的热和机械稳定性对于明胶的绝大多数生物医学应用是必不可少的。脱氢热处理和紫外线辐射是明胶物理交联的常用方式，但是交联效率较低且不可控。化学交联具有相对较高的效率。常见的明胶化学交联剂包括甲醛、戊二醛、多官能团环氧交联剂、多官能团异氰酸酯交联剂、酰基叠氮化合物、碳化二亚胺等等(Kui jpers等，Journal of Biomaterials Science：Polymer Edition，11，225，2000)。但是这些化学交联剂通常具有较强的毒副作用，即使微量的化学交联剂和交联官能团的残留也可能导致严重的炎性反应。因此当前可供选择的化学交联方式在很大程度上制约了明胶在生物医药领域的应用。

明胶的化学改性是提高明胶在生物医药领域应用的一个重要途径。这种途径不仅可以使明胶具有一些重要的物理化学性能，同时还可能减少或者不使用有毒副作用的化学交联剂制备明胶交联材料。例如，Ma等人在Journal of Biomaterials Science：Polymer Edition，13，67，2002中公开了具有两亲性能的聚乳酸疏水改性明胶衍生物；Van Den Bulcke等人在Biomacromolecules，1，31，2000中公开了甲基丙烯酰氨改性明胶衍生物，这些衍生物可以通过相对温和的光引发自由基聚合制备出明胶交联材料；Morikawa和Matsuda等人在Journal of Biomaterials Science：PolymerEdition，13，167，2002中公开的N-异丙基丙烯酰氨接枝明胶衍生物具有温度响应凝胶化性能；Shu等人在Biomaterials，24，3825，2003公开的巯基化改性明胶衍生物可以通过温和的二硫键方式或亲核加成方式制备原位交联材料。到目前为止，这些方法在制备明胶交联材料时仍具有很多局限性。其中一个重要原因是明胶可供化学改性和交联的主要官能团(侧链氨基或羧基)数量相当有限。例如B型明胶的侧链氨基和羧基分别约为28和118个/1000氨基酸残基；A型明胶具有与B型明胶相近的侧链氨基含量，但侧链羧基的含量则要低得多(54个/1000氨基酸残基)。因此很有必要进一步开发新型化学改性和交联的方法以进一步扩展明胶在生物医药领域的多种应用前景。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一类新颖的明胶多重改性衍生物。

本发明要解决的技术问题之二是提供一类新颖的明胶多重改性衍生物的交联材料。

本发明以明胶为原料，通过对明胶侧链氨基的酰氨键疏水化改性、氨基的酰氨键羧基化改性以及羧基的巯基化改性制备了新颖的明胶多重改性衍生物。与明胶单一改性衍生物相比，本发明明胶多重改性衍生物具有许多优异的性能，如可调节的侧链分子结构和化学性能等等，将在生物医药领域具有许多重要的应用。

本发明明胶多重改性衍生物同时具有下述通式(I)结构和至少下述通式(II)、(III)和(IV)中的一种结构。