[发明专利]一种羟基喜树碱长循环纳米粒及其制备方法无效

专利信息
申请号: 200710036426.2 申请日: 2007-01-12
公开(公告)号: CN101219144A 公开(公告)日: 2008-07-16
发明(设计)人: 奉建芳;张乐乐;陈满仓;祝林;邹凌燕 申请(专利权)人: 上海医药工业研究院
主分类号: A61K31/4745 分类号: A61K31/4745;A61K9/14;A61K47/34;A61P35/00
代理公司: 上海智信专利代理有限公司 代理人: 薛琦
地址: 200040*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 羟基 喜树碱 循环 纳米 及其 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种纳米粒及其制备方法,具体地涉及一种羟基喜树碱纳米粒及其制备方法。

背景技术

羟基喜树碱是喜树碱的10-位羟基衍生物,与喜树碱同属细胞毒类抗癌药物。近来发现,其对DNA拓扑异构酶I有靶向选择性抑制作用,在杀死癌细胞的同时,对正常细胞代谢也有影响。该药物在水中难溶,且具有一定的毒性,使得其临床应用存在一定的限制。因此,改善羟基喜树碱的性能,成为目前关注的热点之一。

专利申请文献CN 1875946A公开了一种10-羟基喜树碱固体纳米粒及其制备方法。其纳米粒包含10-羟基喜树碱、载体、稳定剂和水,其中载体为脂肪酸泊洛沙姆胆固醇酯和脂肪酸聚乙二醇胆固醇酯,粒径小于1μm。

专利申请文献CN1363394A公开了一种羟基喜树碱聚乳酸纳米粒的制备方法。该方法制备得到的纳米粒主要材料为聚乳酸。其制备过程需在碱性条件下进行,对药物羟基喜树碱的稳定性影响比较大。据文献报道(Wani MC,Ronman PE,Wall ME.J Med.Chem.,1980,23:554;雷英杰,天然抗癌药物-喜树碱及其衍生物的研究进展,化学研究与应用,2001,13(4):359~362),药物羟基喜树碱在碱性条件下易开环,而开环后的羟基喜树碱的抗癌活性只有未开环的十分之一。因此,碱性条件下进行制备会使药效大大降低。

专利申请文献CN1362060A公开了一种羟基喜树碱葡聚糖纳米粒的制备方法。该方法以葡聚糖为载体将羟基喜树碱制成50~300nm的微粒。

专利申请文献CN1875944公开了一种静脉注射用的聚乙二醇修饰的羟基喜树碱隐形脂质纳米球及其制备方法。其脂质纳米球含有治疗有效量的羟基喜树碱、聚乙二醇脂类(如PEG化磷脂)、注射用油、磷脂和药学上可接受的辅料。

目前,在羟基喜树碱纳米粒的应用中存在一个很大的缺陷:在溶液相中其稳定性不高,药物羟基喜树碱容易析出。很多文献都采用了冻干的方法以提高其稳定性。但冻干后容易出现包封率降低过大,纳米粒粒径变大的问题。

发明内容

本发明的目的是公开一种能克服现有技术中缺陷、更适用于医药领域的羟基喜树碱长循环纳米粒。

本发明的羟基喜树碱长循环纳米粒由下列原料成分组成:活性成分羟基喜树碱、可生物降解材料丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、表面活性剂和膜修饰材料。本发明的羟基喜树碱长循环纳米粒结构为:羟基喜树碱包封于PLGA中,形成纳米粒,表面被覆表面活性剂和膜修饰材料。

本发明中,上述各原料组分的重量份数比较佳的为:

羟基喜树碱    1份

PLGA          5~100份

表面活性剂    1~10份

膜修饰材料    1~10份

本发明的羟基喜树碱长循环纳米粒用于医药领域时,其中所含羟基喜树碱的量为治疗有效量。

本发明的羟基喜树碱长循环纳米粒的平均粒径较佳的为20~100nm。

本发明中,所述的膜修饰材料较佳的选自下列中的一种或几种:泊洛沙姆188、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇类脂衍生物和壳聚糖;所述的表面活性剂较佳的选自下列中的一种或多种:磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨醇80和聚乙烯吡咯烷酮。

本发明的另一目的是提供一种本发明的羟基喜树碱长循环纳米粒的制备方法,其包括下列步骤:将羟基喜树碱和丙交酯乙交酯共聚物PLGA溶于有机溶剂中,加入到含表面活性剂和膜修饰材料的水溶液中,然后经剪切制成乳剂,再蒸去有机溶剂,搅拌即得。

其中,所述的原料组分羟基喜树碱、丙交酯乙交酯共聚物PLGA、表面活性剂和膜修饰材料的重量比较佳的为1份∶5~100份∶1~10份∶1~10份;所述的有机溶剂较佳的选自下列中的一种或几种:乙醚、石油醚、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷;所述的表面活性剂在水溶液中的浓度一般应能满足形成亚微乳或纳米乳所需要的量,较佳的浓度为0.5~5g/100ml,而膜修饰材料在水溶液中的浓度要保证这些材料能吸附或键合在最后形成的纳米粒表面,较佳的浓度为1~5g/100ml;所述的剪切较佳的为高速剪切,剪切转速较佳为8000~15000转/分钟的高速,时间较佳的为4~10分钟,可使用的仪器如fluko剪切机,剪切可在室温下进行;所述的蒸去有机溶剂较佳的在40~70℃下进行;所述的搅拌较佳的在室温下进行,时间较佳的为1小时。

按上述方法进行制备,其制备过程的溶液体系在中性或接近中性的条件下进行,避免了药物在碱性条件下的水解失活。

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