[发明专利]4－取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一类新颖的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和在医药领域中的应用。

背景技术

自从高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀药物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相对于人类的需求，还必须寻找更加高效的新型药物。

现有技术中，全合成他汀药物的结构由母环(吲哚环、吡咯环、喹啉环、嘧啶环等)和侧链两部分组成。以匹伐他汀为代表的喹啉类结构改造表明(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展，中国新药杂志，2006，15(22)：1907-1911)：喹啉环3位与侧链连接，有较好的抑制HMG CoA还原酶活性；如喹啉环上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有较好的抑酶活性。现有技术中喹啉环4位一般直接与对氟苯基连接，中国专利(申请号：200610148118.4)公开了一类具有良好抑制HMG CoA还原酶活性的4-取代苯硫基喹啉类化合物，而喹啉环4位通过O、N等杂原子与苯环连接的化合物未见报道。

发明内容

本发明的目的是公开一类新颖的、具有良好的抑制HMG CoA还原酶活性，可用于治疗高血脂相关性疾病的4-取代苯氧基喹啉类化合物及其药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物。

本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物如式A所示：以匹伐他汀为先导化合物，以喹啉环为母核，3位与他汀侧链连接，喹啉环4位和芳环之间插入氧原子，并在喹啉环的6、7和8位引入具有不同亲脂性的取代基，如芳氧基或卤素；

其中，R₁、R₂和R₃分别独自地为H，卤素或如式H所示的基团；

其中，R为H，卤素，C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基。

其中，R为H，卤素，C₁～C₄的烃基或C₁～C₄的烃氧基。

本发明中，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选F或Cl；所述的R较佳的为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。

本发明的4-取代苯氧基喹啉类化合物的优选例为：(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-7-氯-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，7，8-三氟-4-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6，8-二氟-4，7-二-(对-氟苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-4，7，8-三-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮、(4R，6S)-6-[(E)-2-(4，6，7，8-四-(苯氧基)喹啉-3-基)乙烯基]-3，4，5，6-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮。