[发明专利]盐酸克仑特罗双层缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗支气管哮喘的药物，尤其涉及一种能够治疗支气管哮喘的盐酸克仑特罗双层缓释片及其制备方法，所述的双层缓释片其中一层是速释层，另一层为缓释层。

背景技术

支气管哮喘是一种常见的过敏性疾病。发病时，由于支气管平滑肌痉挛、粘膜肿胀，管腔变狭窄，加上分泌物滞积，导致通气阻塞，呼吸困难。近年来，由于环境污染的日益严重，支气管哮喘的发病率呈上升趋势。因此，治疗支气管哮喘的药物研究一直是药学工作者义不容辞的使命之一。盐酸克仑特罗，又名克仑特罗、氨哮素、克喘素、氨必妥、双氯醇胺、安喘定，英文名Clenbuterol Hydrochloride，为强效的选择性肾上腺素β₂受体激动剂，能引起支气管平滑肌舒张，用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎和伴肺气肿的支气管炎等，在哮喘发作时对痉挛性收缩的支气管平滑肌尤为敏感，可解除痉挛、平喘，使呼吸功能恢复正常。盐酸克仑特罗还可对支气管上皮的纤毛运动有促进作用，增进呼吸道防御功能，具有祛痰、镇咳的作用。

现有的盐酸克仑特罗制剂主要有普通片剂、气雾剂、栓剂、膜剂、贴剂(中国专利CN1634005A)，这些制剂的缺点是作用时间短，普通片平喘作用仅维持4～6小时，气雾剂吸入维持2～4小时，血药浓度不稳，容易引起严重的副反应。

盐酸克仑特罗的化学名为α-[(叔丁氨基)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐，临床应用时，药物剂量小，但副作用大，血药浓度超过治疗血药浓度范围时可能出现肌肉震颤、心慌、心悸、头疼、恶心、呕吐等症状，特别是对于高血压、心脏病、甲亢、青光眼、前列腺肥大等疾病患者危险性较大，可能会加重病情，因此，采用缓释剂，使其血药浓度平稳，就能有效地减少副作用的发生。但是，哮喘病人发作时呼吸困难，异常痛苦，因此，需要制剂具有速释效果，迅速缓解症状。

为了克服上述的缺点，本发明提供了一种双层缓释片，其中一层为速释层，另一层为缓释层。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸克仑特罗双层缓释片，其中一层为速释层，能快速释放药物，具有起效快，迅速缓解症状的作用，另一层为缓释层，药物缓慢释放，使血药浓度平稳，减少副作用，且能减少使用次数，提高病人用药的依从性。

本发明的盐酸克仑特罗双层缓释片的特征为，速释层为一种口崩型制剂，能含在口腔中或舌下，迅速释放药物而产生疗效。速释层和缓释层的重量比为1∶2～1∶6，速释层和缓释层的厚度比为1∶0.5～1∶2，速释层和缓释层中的盐酸克仑特罗重量比为0.1∶1～1∶0.1。从而起效快，而后血药浓度缓慢平稳的目的。

本发明的盐酸克仑特罗双层缓释片中，速释层含有占双层片剂总重量0.02～0.1％的盐酸克仑特罗；0.1～15％的崩解剂和10～25％的填充剂。崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS Na)、低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉、羟丙基淀粉、枸橼酸、碳酸氢钠、十二烷基硫酸钠和胶体硅酸镁铝中的一种或几种的混合物。填充剂优选为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糖粉、糊精、硫酸钙、葡萄糖中的一种或几种混合物。另外，速释层中还可以含有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、甜菊甙和阿斯巴坦中的一种或几种的混合物。

盐酸克仑特罗双层缓释片的缓释层含有占双层片剂总重量0.03～0.15％的盐酸克仑特罗；40～70％的缓释材料和2～25％的填充剂。缓释材料优选为羟丙甲基纤维素，卡波姆，乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯、醋酸纤维素肽酸酯(CAP)、羟丙甲基纤维素肽酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、甲基纤维素(MC)、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、聚氯乙烯、聚乙烯、十六醇、十八醇中的一种或几种的混合物。其填充剂优选为预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、淀粉、硫酸钙、糊精、磷酸氢钙、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种的混合物。

在本发明优选的实施方案中，其中，所述速释层含有占双层片剂总重量0.02～0.07％的盐酸克仑特罗、0.6～6％的崩解剂和10～20％的填充剂；所述缓释层含有占双层片剂总重量0.03～0.1％的盐酸克仑特罗、50～65％的缓释材料、和8～25％的填充剂。

本发明还提供一种上述盐酸克仑特罗双层缓释片的制备方法，其特征为，该方法包括：

速释层的组分混合后，通过粉末直接压片，或者干法制粒或湿法制粒后压片，制备所述速释层；