[发明专利]环庚烷并吡啶类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及新型的环庚烷并吡啶类化合物、其制备方法、用途及包含此类化合物的药物组合物。

背景技术

在顽固性痴呆病例中，50-70％为阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sDisease，AD)。它是大脑的一种退行性病变，多有脑萎缩，尤其是大脑额叶皮层的萎缩。一般男性在65岁、女性在55岁以后发病。发病早期只是注意力不集中、记忆力衰退，慢慢发展到思想贫乏、行为幼稚、情绪不稳、计算力差、不理解别人的话，最后则卧床不起，完全丧失生活能力。随着社会人口的老龄化，目前AD发病率已呈上升趋势，据统计，当今世界有5000多万老年人患有不同程度的痴呆病。在美国，目前患有AD人数已逾400万人，每年直接或间接用于治疗老年性痴呆疾病的花费已达90亿美元。随着我国已进入老年化社会，现在老年性痴呆症问题在我国也同样是社会所面临的不可回避的突出问题之一。因此寻找治疗AD的良药已受到各国尤其是发达国家的高度重视，成为当务之急。从20世纪70年代起，人们即开始研制治疗AD的药物，起初，研究方向主要集中在乙酰胆碱与AD的关系；80年代，主要是研究胆碱酯酶抑制剂对AD的影响。但是胆碱能神经功能下降是较后期的变化，因此从理论上说，用胆碱酯酶抑制剂不能从较早阶段发挥对AD的治疗作用。90年代，研究不仅有乙酰胆碱受体激动剂，还包括了雌激素、消炎药、影响自由基代谢的药物及抑制淀粉样蛋白沉积的药物。目前，市售的一些用于治疗AD的药物几乎都只能是缓解AD的一些症状，暂时改善AD病人的记忆力和注意力。因此，到目前为止，AD的临床治疗仍然是一个亟待攻破的世界性难题。

引起AD患者痴呆的原因是由于人脑某些区域中因高水平的“老年斑，，和“神经纤维紊乱”而造成的神经元细胞的死亡。“β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常产生和沉积”被认为是导致神经元损伤和丢失的主要原因之一。

Aβ是由淀粉蛋白前体APP(Amyloid precursor protein)被β和γ-分泌酶催化水解而成。Aβ含有39-42个氨基酸残基。研究结果显示Aβ的产生是AD发病早期的最为关键的因素。在AD发病早期，Aβ₄₂的过量产生会直接引发其病理上的层叠，而过量的Aβ₄₂很难被清除，所以在一些聚集因素的作用下Aβ₄₂会沉积下来。理论上，只要阻断APP的表达即可避免Aβ的生成进而可以达到治疗AD的目的。然而，由于APP本身以及APP的非Aβ片段具有其它一些重要的生理功能，而且在实际操作过程中阻断一个特定的靶基因的转录是相当困难的，所以人们把攻克治疗AD的难题建立在如何阻止APP的水解而不是阻断APP的表达上。APP的催化水解可沿两条主要途径进行：α-分泌酶途径和β-分泌酶途径。在正常情况下(α-分泌酶途径)，APP被α-分泌酶在Aβ序列内部催化水解成可溶性的APP片段α-APPs和C83肽，结果阻止了Aβ的生成；在非正常情况下(β-分泌酶途径)，APP被β-分泌酶在Aβ的N-端切割催化水解成可溶性的APP片段β-APPs和C99肽，后者则被γ-分泌酶在Aβ的C-端切割代谢为完整的Aβ。由此可见，β-分泌酶是产生Aβ的限速酶，是APP被催化水解成Aβ的先决条件。

阿尔茨海默病(AD)是引起老年人痴呆的最常见原因，发生的主要标志是脑血管内形成不可溶解的β-淀粉样蛋白(Aβ肽)，这是一种从β-淀粉样蛋白前体(APP)裂解产生的39-43个氨基酸多肽，其主要形态为Aβ40和Aβ42。

APP淀粉肽序列中有α、β、γ三个酶切点，能通过多种蛋白水解机制对APP进行剪切。其中α分泌酶酶切点位于Aβ第16位赖氨酸-第17位亮氨酸之间。该位点肽键水解可产生可溶性多肽，降低Aβ肽的形成。β-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶，它在β-淀粉肽的产生过程中起重要作用。β-分泌酶在γ-分泌酶配合下水解APP即可生成Aβ肽，从而引发阿尔茨海默病及其相关并发症。

在APP淀粉肽的生成中，α-分泌酶是有利于阻止Aβ肽生成的。而β-分泌酶在γ-分泌酶的共同作用下，才生成Aβ肽。因此，激活α-分泌酶或/及抑制β-分泌酶或/及γ-分泌酶活性，就可以有效阻止Aβ肽的生成，从而防止阿尔茨海默病的发生。因此，可以选择α、β、γ-分泌酶作为单一或共同靶标，进行阿尔茨海默病及其相关并发症的药物研究。

发明内容