[发明专利]一种抑制多药耐药金葡菌活性的化合物

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及化合物1S*，2R*，7R*-3-苯甲酰基-2-羟基-8，8-二甲基-1，5，7-三(3-甲基-2-丁烯基)-双环[3.3.1]壬-2-烯-4，9-二酮，命名为ent-7-epiclusianone(以下称HSRO1-1)，及其在制备抗耐氟诺喹酮类耐甲氧西林金黄葡萄球菌(MRSA)药物中的用途。

背景技术

细菌耐药是一个日益严重的问题。耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus，MRSA)已经成为近年来医院内的一种常见严重的传染病菌。除了浅表性皮肤感染，它也存在人体内部的深度感染，严重者可导致患者死亡。我国近一两年来由于抗生素广泛的使用，甚至滥用，特别是万古霉素越来越在许多医院成为常规抗生素类用药之后，这一形势同样越来越紧迫。除了采取措施通过限制滥用抗生素以减缓耐药MRSA增长的速度，同时必须研究开发新的抗多药耐药MRSA药物，即新的化学结构类型，新的作用方式的抗多药耐药金黄葡萄球菌药物作为后备，以防当现有的抗菌药物无法起作用之后，细菌的大规模爆发。

细菌耐药有多种机制，其中，减少药物摄入细胞是细菌几种重要的耐药机制中的一种。减少药物摄入细胞又存在几种方式：细胞膜结构的改变；细胞膜蛋白的变异；药物从细胞中被主动外排(外泵efflux)。目前普遍接受的细胞对药物降低通透性的机制是主动外泵机制。转染了对抗生素和其他毒素的外泵系统从细菌到哺乳动物器官中都发现存在。根据世界卫生组织报告，具有多药耐药外泵蛋白机制的感染占了医院感染的60％。

耐甲氧西林金黄葡萄球菌有多种耐药机制，除了具有染色体为40kb的耐药基因(mecA)通过编码甲氧西林接合蛋白(Penicilin Bindin Protein，PBP)产生对β-内酰胺产生耐药性之外，还对大环内酯(macrolide)，氟喏喹酮(fluoroqiunolones)，四环素和季胺盐类分别通过MsrA，NorA[1]，TekA[2]和QacA[3]外泵蛋白形成外泵耐药机制。在这些外泵机制中细菌细胞将普遍使用的大多数种类型抗生素药物分子“泵出”，使得药物在细胞内的浓度降低而无法起到抗菌作用。

因此，选择含有NorA基因的MRSA细菌株作为一个筛选靶标是寻找抑制耐药细菌药物的一条重要途径[4]。

现有技术参考文献：

[1]Ng，E.Y.W.et al.(1994).Quinolone resistance mediated by norA：physiolocgiccharacterization and relationship to flqB，a quinolone resistance locus on the Staphylococcusaureus chromosome.Antimicrob Agents Chemother，38：1345.

[2]Guay，G.G.，et al.(1993).The tet(K)gene of plasmid pT181of Staphylococcus aures encodesand efflux protein that contains 14 transmembrane helices.Plasmid.30(2)：163-6.

[3]Marshall，N.J.et al.(1997).Antibacterial efflux systems.Microbiologia.13：285-300.

[4]Yu，J.L.，et al，2002，NorA Functions as a Multidrug Efflux Protein in both CytoplasmicMembrane Vesicles and Reconstituted Proteoliposomes，J.Bacteriology，184(5)：1370-77.

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抑制多药耐药金葡菌活性的化合物，涉及化合物1S*，2R*，7R*-3-苯甲酰基-2-羟基-8，8-二甲基-1，5，7-三(3-甲基-2-丁烯基)-双环[3.3.1]壬-2-烯-4，9-二酮，(以下称HSRO1-1)，及其在制备抗耐氟诺喹酮类耐甲氧西林金黄葡萄球菌药物中的用途。