[发明专利]芳维A酸乙酯治疗痤疮

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗痤疮的新药物，更具体地说，本发明涉及一种含有芳维A酸乙酯的治疗痤疮的新药物。

背景技术

痤疮，俗称粉刺。是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病，好发于青春期。其发病原因有很多因素，一般认为其主要原因为：青春期雄性激素分泌增多，引起皮脂腺肿大，皮脂腺分泌增多，同时使毛囊、皮脂腺导管角化栓塞，皮脂淤积于毛囊形称脂栓，即粉刺。在厌氧环境下，痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量增生繁殖，产生溶脂酶，分离皮脂产生游离酸，刺激毛囊引起炎症，致使毛囊壁损伤破裂，淤积的皮脂进入真皮内，从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应。另外，遗传、内分泌障碍、多脂多糖及刺激性饮食、高温及某些化学因素，对痤疮的发生发展也起一定的作用。痤疮虽然不影响人体的正常生理机能，但影响人的外貌，给病人造成一定的心理负担及精神压力，痤疮顽固难治，迄今为止临床上尚无特效药，因此制药企业越来越重视痤疮药物的开发。

芳维A酸乙酯属于第三代维A酸类药物，维A酸类药物是天然或合成的具有维生素A活性的视黄醇衍生物。维A酸类药物具有广泛的药理作用，包括：上皮的维持和分化，抑制桥粒形成及使角质及时脱落，真皮基质合成，血管形成，器官发生，免疫调节，色素代谢，抑制皮脂分泌，抗炎，抗光老化，拮抗皮质类固醇，癌症化学预防，抑制肿瘤细胞增殖不伴分化作用，直接诱导肿瘤细胞分化，通过旁分泌抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移。维A酸类药物的多种药理作用构成了维A酸类药物具有多种适应症的基础。我们采用以2，5-二甲基-2，5-己烷二醇为起始原料，经氯化、环化、乙酰化、加氢、溴化、加成等反应，最后在异丙醇中与对乙氧羰基苯甲醛、乙醇钠起维悌希反应的工艺合成芳维A酸乙酯。

阿达帕林为第三代维A酸类药物，可作用于角质形成细胞的分化，使毛囊角化正常化，抑制粉刺形成并溶解粉刺，减小毛囊直径，使角质层疏松，加速粉刺排出，抑制皮脂腺增生和炎症反应，从而达到治疗痤疮的目的，此外，临床上还可用于治疗其它角化异常性皮肤病(靳培英，中华皮肤科杂志，33(6)：448-451)。阿维A是第二代维甲酸类药物，有抗细胞增生及抗肿瘤作用，可抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少聚胺的产生，可增加细胞的修复能力，用于治疗严重的银屑病和其它角化性皮肤病(StadleR Otte Ha.Blood 92(10)：3578-81)。试验证明，口服异维A酸类药(海延安制药厂的“泰尔丝”为异维A酸胶丸)，可以缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少皮脂分泌以及减轻上皮细胞角化和减少痤疮丙酸杆菌，治疗结节囊肿型痤疮；然而副作用极大，易引发医疗事故。局部用维A酸类药，通过调节表皮细胞的有丝分裂和促进表皮细胞更新，使病变皮肤的增长和分化恢复正常，特别是能促进毛囊上皮更新，防止角质栓塞，抑制蛋白产生，使痤疮皮损消退，其常用浓度为0.01％～0.1％。他扎罗汀是第一个受体选择性、第三代芳香维A酸类药物，主要选择性地结合二种维A酸受体(RAR-β；RAR-γ)，但不与维A酸X受体(RXR)结合；临床安全、有效地用于治疗银屑病、痤疮，并用于角化异常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮肤癌前期病变，他扎罗汀凝胶在治疗银屑病时偶有皮肤刺激性，这使许多医生仍未将其用于痤疮的治疗(Kakita L.J Am Dermatol43：51-54)。

维生素A被广泛地用于治疗多种皮肤病，然而在治疗这些疾病时其治疗剂量接近中毒剂量，从而极大限制了维生素A的临床应用。化学家们对维生素A的化学结构进行了改造，得到了许多种维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”，因为它们主要是维生素A酸的衍生物，国内学者将其译为“维A酸”。第一代维A酸药物，包括维A酸、全反式维A酸、异维A酸、维胺酯等，适用于严重的结节性或聚合性痤疮，也可外用治疗鱼鳞病等，但不良反应甚多，应控制使用。第二代维A酸药物，包括阿维A酯、阿维A等，主要应用于Darrier病(毛囊角化症)、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗。第三代维A酸药物，包括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、甲磺基芳香维A酸等，几乎同时推出的药物还有阿达帕林和他扎罗汀(乙酰维A酸)。第三代维A酸治疗浓度低，不良反应少，可用于银屑病、鱼鳞病、Dar-rier病、角化棘皮瘤、T淋巴细胞癌、扁平苔藓和掌跖角化症等的治疗。