[发明专利]反式－4－(β－溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(Ⅰ)的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于功能高分子材料技术领域，具体涉及一种反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法。

背景技术

近20年来，随着药物筛选对化合物的需求不断地增加，迫切要求发展合成技术，以满足提供大量有机化合物的需要。组合化学正是在此基础上发展而来的一种新型合成技术。该技术一问世便引起药物研究与开发机构广泛的关注，并在多肽，低聚核苷及寡糖等合成研究领域中取得了迅速发展并逐渐成熟^[1-2]。这种技术打破了传统合成化学的观念，不再以单个化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的反应条件，一次性同步合成成千上万种结构不同的分子，即合成一个化合物库；所构建的化合物库不只是以单个化合物的形式，而更多地是以混合物的形式提供进行生物活性测定，从而寻找或者优化先导化合物。组合化学是在固相合成基础上发展起来的一项快速合成新技术，其实质在于能在短时间内合成大量化合物。

近年来，过渡金属催化的碳-碳和碳-杂成键反应已广泛应用于固相组合合成，特别是过渡金属催化的偶联反应可以大批量地合成各种目标化合物，在药物等研究和开发中已有广泛应用。现有的方法是常用于合成二芳基类化合物，而要合成不饱和的烯烃化合物一般需应用固相Heck反应，常采用的方法是将4-碘苯甲酸(4-HO₂C-C₆H₄-I)固定在高分子载体上，然后在过渡金属Pd或Ni的催化下，与末端烯类化合物进行反应，然后用酸切割得反式-烯烃类化合物。但由于末端烯类化合物来源有限，特别是含有官能团的末端烯类化合物合成较难，所以4-碘苯甲酸为原料固相Heck反应在大批量地、高立体选择性地合成反式-烯烃类化合物方面仍受到限制，而顺式-烯烃类化合物用Heck反应难以得到。若以卤代苯与烯类硼化物或烯类锡化合物进行Suzuki和Stille偶联反应制备反式和顺式-烯烃类化合物，则需要使用较难合成且昂贵的烯类硼化物和烯类有机锡化合物。因此开发高效简便，高立体选择性地固相合成反式和顺式-烯烃类化合物的方法，具有重要的应用价值和理论意义。

关于反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)及反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的合成，国内外文献均未见报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法。

本发明获得的最终产物为反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)，中间产物分别为反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)、4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)和反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)，其结构式分别如下：

本发明提供的反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酰氧苄型树脂(I)的制备方法，其具体步骤如下；

(1)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(IV)的制备

将4-甲酰基苯甲酸与丙二酸置于容器中，以吡啶为溶剂、哌啶为催化剂发生缩合反应，反应温度为70～120℃，时间为6～24小时，缩合完成后经盐酸中和、过滤、洗涤、P₂O₅干燥，即得到反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)，其中，4-甲酰基苯甲酸与丙二酸的摩尔比为1：1.5～5.0；吡啶的加入量与4-甲酰基苯甲酸的摩尔比为5～100：1。

(2)4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的制备

将步骤(1)所得的反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴置于容器中，以乙酸为溶剂发生溴化反应，在60-80℃温度下反应10～20小时，反应完成后蒸去乙酸，洗涤，即得到4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)，其中，反式-4-(β-羧基乙烯基)苯甲酸(IV)与溴的摩尔比为1:0.8～1.5；溶剂乙酸的加入量为与4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩尔比为5～100：1。

(3)反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)的制备

将步骤(2)所得的4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)与乙酸银置于容器中，以乙酸为溶剂，在20-150℃温度下反应0.1～24小时，趁热滤去不溶物，滤液蒸去乙酸后，以乙酸乙酯溶解，经饱和亚硫酸钠和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸去乙酸乙酯，即得反式-4-(β-溴乙烯基)苯甲酸(II)，4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)与乙酸银的摩尔比为1:0.8～2.0；溶剂乙酸的加入量与4-(1，2-二溴-2-羧基乙基)苯甲酸(III)的摩尔比为5～100：1。