[发明专利]一类异喹啉化合物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类异喹啉类化合物、制备方法及其用途。该类化合物可作为多巴胺受体的激动剂或拮抗剂，可用于治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，如帕金森氏症、精神分裂症、Tourette综合征、注意力缺陷多动综合征和垂体肿瘤等。

背景技术

多巴胺是哺乳动物大脑中含量最丰富的神经递质。它具有儿茶酚胺类结构，化学名为3，4-二羟基苯乙胺，4-(2-乙胺基)苯-1，2-二醇，或4-羟基酪胺(英文缩写为DA)。它在神经元中由L-酪氨酸通过酪氨酸羟化酶羟化为L-3，4-二羟基苯基丙氨酸(L-DOPA)，然后经芳香脱羧酶脱羧完成生物合成。多巴胺作为信息传递者，能帮助神经细胞传递细胞受外界因素影响产生的神经脉冲。多巴胺与大脑的运动、情感、认知、记忆等多种功能有着直接或间接的关系。(Seeman，P.Pharmacol.Rev.1980，32：229；Tamminga，C.A.J.Neural.Trans.2002，109：411；Elsworth，J.D.；Roth，R.H.Exp.Neurol.1997，144：4)。

多巴胺在大脑内生物合成后，少量会储存在脑内，一部分在脑内单胺氧化酶(MAO)的作用氧化为3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)，剩余大部分会释放到突轴前和突轴后神经元之间的缝隙中。这些多巴胺除部分与突轴前神经元上的多巴胺自身受体(autoreceptor)作用外，大部分会与多巴胺受体作用，激活或抑制与多巴胺受体相连的G蛋白，进而通过调节腺苷酸环化酶，离子通道等传递神经信号，调控大脑的生理功能。多巴胺含量的增减或多巴胺受体的功能失调直接影响大脑的功能并导致神经性和精神性疾病如帕金森，精神分裂，抑郁，偶极等(Baldessarini，R.S.；Tarazi，F.I.Pharmacotherapyof Psychosis and Mania，In Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics；Brunton，L.L.；Lazo，J.S.；Parker，K.L.Eds.；McGraw-Hill：NewYork，2006；11th edition，p461.)。

研究表明多巴胺受体激动剂，尤其是多巴胺D1和D2受体激动剂是治疗帕金森氏症的有效手段之一；而多巴胺受体拮抗剂，尤其是多巴胺D2受体拮抗剂是治疗精神分裂症的主要选择(Neumeyer，J.L.；Baldessarini，R.J.；Both，R.G.Antiparkinson drugs and diagnostic agents，In Burger′s MedicinalChemistry and Drug Discovery；Abraham，D.J.，Ed.；John Wiley&Sons：NewYork，2003；6th Edition，Vol.6，Chapter 12，p 711.)。多巴胺D3、D4、D5属新近发现的多巴胺受体，对它们结构或功能的认识目前还相当有限。一般认为，它们或多或少具有与D1和D2受体相似的功能，如D3、D4拮抗剂可能具有抗精神分裂症作用，而它们的激动剂可能具有抗帕金森氏症效果。然而，这些观点越来越受到质疑，更容易接受的看法是D3、D4受体药物在精神分裂症和帕金森氏症治疗中可能不具备主导作用，而是作为辅助或缓冲作用协助其它受体药物发挥作用。例如，在对D3受体基因敲除的小鼠模型研究发现，即便没有D3基因，多巴胺的基本功能并不受影响，但多巴胺功能调节受到影响(Xu，M.；Koeltzow，T.E.；Santiago，G.T.；Moratalla，R.；Cooper，D.C.；Hu，X.T.；White，N.M.；Graybiel，A.M.；White，F.J.；Tonegawa，S.Neuron，1997，19(4)：837-848.)。这一结果说明，多巴胺D3受体是大脑多巴胺功能的辅助调节器。在特定应激状态或疾病条件下，D3受体可发挥“平衡缓冲作用”，由此调节其它亚型功能(Bergin，R.；Carlstrom，D.Structure of the pyrocatecholamines.Part II：Crystal structure of dopaminehydrochloride，Acta Crystallogr，1968，24B：1506-1510.)。再例如，目前抗精神病药物多为多巴胺D2受体拮抗剂，常伴有运动障碍等副作用，而抗帕金森病药物多为多巴胺D2受体激动剂，常伴有幻觉妄想等精神方面的副作用。如这些药物同时具有D3受体活性，可以利用D3受体的“平衡缓冲作用”消除这些副作用。近年来也发现，D3受体激动或半激动剂可替代可卡因产生兴奋，但无明显复吸现象。而D4受体激动剂在多动症方面也显示出一定的治疗潜力。然而，目前对D5受体的研究还相当有限，一方面，人们对这一受体的结构和功能研究的手段还十分缺乏，一般根据D1和D5受体的相似性而使用与D1受体类似的方法，但这一方法无法有效的区分D1和D5受体；另一方面，D5受体特异性药物的缺乏，也使得对D5受体的药理作用和功能的研究更加艰难。