[发明专利]吗啉硝唑体内代谢物及其中间体和制备方法

权利要求书

1.一种如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物，或其药学上可接受的盐。

2.用于合成如权利要求1所述的如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的中间体，其结构式如式II、III、IV或V所示：

3.一种如权利要求2所述的用于合成如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的结构式如式II所示的中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：质子性有机溶剂中，在强酸的作用下，将2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙酸乙酯反应，即可。

4.一种如权利要求2所述的用于合成如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的结构式如式III所示的中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：在非醇类有机溶剂中，在对甲苯磺酸的作用下，用四氢吡喃保护如式II所示的化合物的羟基，即可。

5.一种如权利要求2所述的用于合成如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的结构式如式IV所示的中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：水，或水和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，碱性条件下，将如式III所示化合物水解，即可。

6.一种如权利要求2所述的用于合成如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的结构式如式V所示的中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：有机溶剂中，在缩合剂存在下，将如式IV所示的化合物与吗啉进行缩合反应，即可。

7.一种如权利要求1所述的如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：醇类溶剂中，对甲苯磺酸的作用下，将如式V所示的化合物脱去保护基，即可。

8.一种如权利要求1所述的如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)质子性有机溶剂中，在强酸的作用下，将2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙酸乙酯反应，制得如式II所示的化合物；

(2)在非醇类有机溶剂中，用羟基保护试剂保护如式II所示的化合物的羟基，制得羟基保护的如式II所示的化合物；

(3)水，或水和水溶性有机溶剂的混合溶剂中，碱性条件下，将羟基保护的如式II所示的化合物水解，制得羟基保护的如式VI所示的化合物；

(4)有机溶剂中，在缩合剂的存在下，将羟基保护的如式VI所示的化合物与吗啉进行缩合反应，制得羟基保护的如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物；

(5)醇类溶剂中，将羟基保护的如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物脱去保护基，即制得如式I所示的吗啉硝唑体内代谢物。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(2)的羟基保护反应中，所述的羟基保护试剂为四氢吡喃，并且反应物中还加入对甲苯磺酸；步骤(5)的反应中，还加入对甲苯磺酸。

10.如权利要求3或8所述的方法，其特征在于：权利要求3中或权利要求8的步骤(1)中，所述的2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙酸乙酯的摩尔比为3∶1～1∶1。

11.如权利要求3、7、8或9所述的方法，其特征在于：权利要求3、权利要求7、权利要求8的步骤(1)或权利要求9的步骤(5)中，所述的反应的温度为40～60℃。

12.如权利要求3或8所述的方法，其特征在于：权利要求3中或权利要求8的步骤(1)中，所述的反应的时间为42～60小时。

13.如权利要求4或8所述的方法，其特征在于：权利要求4中所述的式II所示的化合物与四氢吡喃的摩尔比，或权利要求8中的步骤(2)中所述的式II所示的化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1∶1～1∶4。

14.如权利要求4、5、8或9所述的方法，其特征在于：权利要求4、权利要求5、权利要求8的步骤(3)或权利要求9的步骤(2)中，所述的反应的温度为0～40℃。

15.如权利要求4或8所述的方法，其特征在于：权利要求4或权利要求9的步骤(2)中，所述的反应的时间为6～10小时。

16.如权利要求5或8所述的方法，其特征在于：权利要求5或权利要求8的步骤(3)中，所述的反应的时间为1～2小时。