[发明专利]一种糖皮质激素增效剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种糖皮质激素(glucocorticoid，GC)增效剂，是将人参总皂苷(ginsenosides，GS)用作GC的抗炎、抗应激、免疫抑制等生物学效应增效剂的用途。

背景技术

GC既是人体分泌的一种甾体类激素，也是临床常用的药物，它主要通过与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)结合发挥作用。大剂量GC常用于抗炎、抗应激作用，如抢救休克病人及控制严重变态免疫反应等；小剂量GC常用于一些自身免疫性疾病的长期治疗。由于GC本身的副作用如可导致溃疡出血、血压升高、免疫力降低、骨质疏松等，以及长期使用产生激素抵抗等，使其在临床应用受到很大限制。如果能有一种药物可以增加GC的生物学效应，那么就可以减少其用量，降低副作用的发生而不影响其疗效。GS是中药人参的主要有效成分，现代药理研究发现它既具有抗应激提高免疫力等作用，又可在一定程度上上调GR水平和最大结合容量，从而可以提高GC与其受体结合的数量和能力。但至今未见将GS用作GC增效剂的报道。

发明内容

本发明提供了一种GC增效剂，它可以在增强GC的生物学效应的基础上减少GC用量。通过体内外实验证明GS与GC联合应用可以增强GC的抗炎、抗应激及免疫抑制等效应，从而减少GC用量。因此，可将GS用作GC的增效剂。

体外实验结果表明GS可以提高HL-7702细胞中地塞米松(dexamethasone，Dex)诱导的GR基因转录，并可以部分逆转Dex对GR表达和结合容量的抑制作用，这种情况同样可见于除红细胞以外的其它细胞株中。进而我们又通过动物实验证实，GS联合小剂量GC对大鼠应激后肝功能的保护作用要远远优于单独使用GC，其机理部分是通过提高GR最大结合容量、GRmRNA表达和抑制某些炎症因子的释放而实现的。这强烈提示GS可以通过提高GR的表达和结合能力来增强GC的生物学效应。临床前瞻性随机双盲对照研究也证实，低于临床常用剂量的小剂量GC对应激、炎症等造成的肝损伤无明显保护作用，但联合一定量的GS后则呈现出肝功能明显好转的趋势。

本发明的技术方案是：一种糖皮质激素增效剂，其特征在于使用人参总皂苷作为增效剂，其配比如下：

人参总皂苷200mg～1200mg，地塞米松0.75～187.5mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，倍他米松0.75～187.5mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，强的松5～1250mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，强的松龙5～1250mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，甲强龙4～1000mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，可的松25～6250mg；

人参总皂苷200mg～1200mg，氢化可的松20～5000mg。

本发明将GS用作GC增效剂，不仅增强了GC的生物学效应，而且可以减少GC用量，从而降低其副作用的发生率。由于与GR结合是GC发挥作用的主要途径，因而GS对GC的增效作用是没有病种特异性的，即适用于所有适合GC治疗的疾病。可将人参总皂苷用于所有使用糖皮质激素的疾病中，尤其是需要长期或大量使用糖皮质激素治疗的疾病如：系统性红斑狼疮、肾病综合征、多发性肌炎等等。

附图说明

图1.GS影响GC诱导报告基因表达的量效关系

图2.GS影响GC诱导报告基因表达的时效关系

图3.GS对Dex诱导HL-7702细胞GR mRNA表达下降的抑制效应

图4.GS对Dex诱导GR蛋白下调的抑制效应

图5.HL-7702细胞GR简单单位点饱和分析

图6.肝总动脉结扎后12h各组大鼠血清ALT变化

图7.肝总动脉结扎后12h各组大鼠血清AST变化

图8.肝总动脉结扎后12h各组大鼠血清ALP变化

图9.各组肝脏GR Bmax的变化比较

图10.各组肝脏GR mRNA的变化比较

图11.各组血清皮质酮的变化比较

图12.各组血清TNF-α的变化比较

图13.各组血清IL-1β的变化比较

图14.各组血清IL-6的变化比较

注：

图3、4中：a，P＜0.01 vs control group；b，P＜0.05 vs Dex-treated group；图6、7、8中：