[发明专利]光动力药物载体纳米磁性二氧化硅复合颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属纳米磁性二氧化硅复合颗粒的制备方法，特别是涉及一种光动力药物载体纳米磁性二氧化硅复合颗粒的制备方法。

背景技术

近年来，磁靶向药物运输成为研究的热点问题，许多有机和无机材料被广泛地用于包覆超顺磁性纳米Fe₃O₄颗粒，包括天然高分子(如白蛋白、壳聚糖、淀粉、明胶和脂质体等)、合成高分子聚合物(如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸、聚己内酯和聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物等)和无机材料(如二氧化硅、纳米碳和无机金属等)。因为这种核壳复合颗粒在药物运输方面具有独一无二的优势而备受青睐。

光动力疗法是一种新颖而有魅力的疗法，广泛用于治疗各种癌症、心血管疾病、皮肤病和眼病等。基本原理是光敏剂在一定波长光的照射下，发生电子自旋交换，使得周围的氧气分子转变为单线态氧或自由基等，从而达到治疗的效果。因为大多数光敏剂是疏水的，在水溶液中容易团聚导致量子产率降低。另外，光敏剂在病灶部位的选择滞留效率不高。因而光敏剂药物载体的研究势在必行。纳米光动力药物载体广泛地被研究(J.Mater.Chem.2004，14，487-493)，包括陶瓷、金属和生物可降解材料等纳米颗粒。(TMAG，2005，854462)和(TMAG，2005，855353)利用磁性纳米材料吸附光敏剂用于癌症治疗。

在磁性纳米药物载体领域，从70年代末发展至今，已有磁性白蛋白微球、磁流体、磁性脂质体和有机复合颗粒等。经研究表明以上磁性载体均存在一些不足，如磁性白蛋白微球：粒径大，磁感应不强，易引起血管栓塞。磁流体：由于无包裹，反应活性强，不稳定。磁性脂质体：粒径大，不易制备。有机复合颗粒因为差的热和化学稳定性以及很快的被免疫系统清除等缺点而受到了局限。相反，二氧化硅有着一下优势：①不易被微生物感染；②强的机械性能，不随外界条件改变而伸缩和发生空隙变化，非常稳定；③无毒并拥有高的生物相容性；④具有大的表面积和优越的载药性能等。

利用反相微乳液法制备的纳米二氧化硅药物载体尺寸在100nm以下，药物包封率达到80％(J.Am.Chem.Soc.1998，120，11092-11095)。制备的陶瓷光敏剂载体平均粒径30nm，细胞实验表明有很好的疗效(J.Am.Chem.Soc.2003，125，7860-7865)。制备的表面有机修饰的二氧化硅光敏剂载体粒径在25nm～36nm之间，细胞实验效果明显(J.Am.Chem.Soc.2007，129，2669-2675)。磁性二氧化硅纳米颗粒表面被活性生物分子或基团修饰已广泛的被研究(TrAC，2006，25，848-855)，二氧化硅表面被氨基、羧基、巯基、抗体、蛋白质和DNA等修饰已有报道。经过表面修饰后的颗粒，更能全面地适应靶向药物载体的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光动力药物载体纳米磁性二氧化硅复合颗粒的制备方法，该方法制备出的光动力药物载体磁性纳米二氧化硅复合颗粒能够更加全面地满足于磁性纳米药物载体领域在应用上的要求。

本发明的光动力药物载体纳米磁性二氧化硅复合颗粒的制备方法，包括下列步骤：

(1)室温氮气下，向含有Fe³⁺和Fe²⁺盐的水溶液中加入过量的氨水得黑色沉淀Fe₃O₄；

(2)将沉淀分散在乙醇溶液中，加入油酸，超声分散，形成表面亲油的纳米四氧化三铁颗粒；

(3)颗粒移注到溶剂中，加入光动力药，吸附，加入二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠水溶液、正硅酸乙酯和催化剂氨水，反应；

(4)再加入偶联剂反应，得光动力药物载体磁性纳米二氧化硅复合颗粒。

所述的Fe³⁺盐为三氯化铁，Fe²⁺盐为氯化亚铁或硫酸亚铁中的一种，摩尔浓度比为2∶1；

所述的氨水浓度为1.5mol/l；

所述的油酸量为沉淀量的10倍；

所述的溶剂是指正丁醇、氯仿或二氯甲烷中的一种，与水的体积比为1∶25；

所述的光动力药为各种疏水光敏剂中的一种(如：卟啉二丙醚双醇等)；

所述的二(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠水溶液浓度为0.049mol/L；

所述的正硅酸乙酯为0.1ml；

所述的吸附是指吸附30min；

所述的偶联剂是指3～50μl(3-巯基丙基)三甲氧基硅烷(MPS)；

所述的步骤(3)中的反应是指反应1h；