[发明专利]吡柔比星或盐酸吡柔比星脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品制剂领域，更具体地说涉及含有抗肿瘤活性成分盐酸 吡柔比星或吡柔比星的脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

吡柔比星或其盐酸盐(又名：吡喃阿霉素；英文简写：THP)是1979 年由日本微生物化学研究所梅泽滨夫教授等人研制开发成功的新一代蒽 环类抗肿瘤抗生素，获日本化合物专利。

吡柔比星比阿霉素具有更广谱更为强烈的抗肿瘤作用，其主要机制是 快速进入细胞内，嵌入DNA的双螺旋链，抑制DNA聚合酶α和β，阻止 核酸合成，使肿瘤细胞中止于G₂期，不能进行细胞分裂，导致肿瘤细胞 死亡。实验研究表明，吡柔比星对小鼠Lewis肺癌的转移，乳腺癌CCMT， 实体瘤180、结肠癌Colon38、白血病P388等实验性肿瘤疗效显著。吡柔 比星对多种肿瘤细胞作用等于或高于阿霉素，能有效的抗耐阿霉素的实验 性动物肿瘤，对心脏毒性明显轻于阿霉素。吡柔比星的骨髓抑制，心脏毒 性，脱发等毒性反应较阿霉素轻。与同类其它蒽环类药物多柔比星及表柔 比星相比，对多数肿瘤(实体瘤、血液系统肿瘤)疗效基本相当。吡柔比 星单用、联合用药或结合手术治疗，适用于多种癌症的治疗，如头颈部肿 瘤、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宫癌、急性白血病和恶性淋巴瘤、 肝癌、肺癌、胃癌等，是一个广谱抗肿瘤药物。但是一般的吡柔比星制剂 对机体的正常组织和病灶无选择性，在治疗时，对正常组织造成伤害，因 此普通吡柔比星的主要副作用表现为白细胞减少、血小板减少、贫血、恶 心和呕吐等症状。

为了解决吡柔比星毒副作用大的问题，中国专利(200610081594.9、 200510037263.0)发明了吡柔比星乳剂组合物以及吡柔比星脂质体，采用 乳剂和脂质体的制剂形式改善吡柔比星的毒副反应。但是制备乳剂时使用 大量乳化剂，增加了制剂的毒性；药物包封在脂质体中容易泄漏，稳定性 比较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定且可采用现有技术工业化生产 的吡柔比星脂质纳米粒，以克服上述毒副作用大、稳定性差的问题

本发明的另一目的是提供该吡柔比星脂质纳米粒的制备方法。

本发明将吡柔比星包裹于脂质载体中，利用脂质载体的靶向性，降低 药品的毒性，制成粒径小于1000nm的纳米粒又可以利用肿瘤组织的EPR 效应，增加药物在肿瘤组织中的浓度，具有更好的抗肿瘤效用。

本发明所述的吡柔比星脂质纳米粒的组分含量(以重量份计)为：

吡柔比星或盐酸吡柔比星：       0.5～2份；

载体材料：                     5～100份；

表面活性剂：                   4～80份。

本发明组合物中所述的载体材料选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油 酯、卵磷脂、豆磷脂、单棕榈酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、胆固醇、鲸蜡 醇十六酸酯中的一种或一种以上的混合物。

本发明组合物中所述的表面活性剂选自胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛 磺胆酸钠、甘油、异丙醇、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、吐温80、苄泽 78中的一种或一种以上的混合物。

本发明所提供的吡柔比星脂质纳米粒，可通过以下方法制备：

1)称取0.5～2份的吡柔比星，5～100份载体材料溶于与水不混溶的有 机溶剂中，加入到含有4～80份表面活性剂的水相中进行高速剪切 (5000～30000rpm，5～300s)乳化，然后在40～70℃的水浴中用 旋转蒸发仪去除有机溶剂，200～500个大气压高压乳匀2次以上， 即可得到脂质纳米粒分散体系；

2)称取5～100份的载体材料溶于与水不混溶的有机溶剂中，加入到含 有0.5～2份盐酸吡柔比星和4～80份表面活性剂的水相中进行高速 剪切5000～30000rpm，5～300s，乳化，然后在40～70℃的水浴中 于旋转蒸发仪中去除有机溶剂，200—500个大气压高压乳匀2次以 上，可得到脂质纳米粒分散体系；

3)称取0.5～2份的吡柔比星、5～100份载体材料溶于有机溶剂中， 40～70℃的温度下，用旋转蒸发仪减压蒸干成膜，加入含4～80份 表面活性剂的水溶液，超声分散300w，10～60分钟，即得脂质纳 米粒混悬体系；