[发明专利]高纯度盐酸诺拉曲塞二水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，尤其涉及晶型的制备。

背景技术

盐酸诺拉曲塞(nolatrexed dihydrochloride，1)，又名AG-337，是一种 胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)抑制剂，对各种肿瘤，尤其是实 体瘤，具有广谱抑制活性，具有治疗肝细胞癌等肿瘤的潜在临床用途。其化学 名为2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶硫基)-4(1H)-喹唑啉酮二盐酸盐，结构式如式 1所示：

                    

                            式1

盐酸诺拉曲塞可以通过化学合成的方法制备。例如，用WO9320055A1； Journal of Medicinal Chemistry，1993，36(6):733-736；CN1335307A等披 露的方法制备。具体来说，例如，盐酸诺拉曲塞可以通过下述合成路线合成：

Pharmaceutical Development and Technology，1999，4(4):623-632报道 了盐酸诺拉曲塞的8种晶型：包括5种无水合物(Iα、Iβ、Iγ、Iδ、Iε)、 半水合物II、一水合物III和二水合物IV。其中IV晶型(二水合物)具有最佳 的稳定性，在相对湿度8—93％储存无固相变化。

Pharmaceutical Development and Technology，1999，4(4):623-632还报 道了IV晶型的制备方法：将待转化的盐酸诺拉曲塞样品置于干燥器中，以各种 饱和盐溶液维持干燥器中一定的相对湿度(0—93％)，在室温(22℃)放置 至恒重。上述过程可以在一个月内完成。Iα晶型在≥98％相对湿度中转化为 IV晶型，Iδ晶型在≥7.6％相对湿度中转化为IV晶型，II晶型在≥7.6％相对 湿度中转化为IV晶型，III晶型在≥84％相对湿度中转化为IV晶型。

上述方法存在的缺陷在于：只适合实验室少量样品研究，不适合工业化生 产的要求，可重复性差，不但耗时而且在此过程中可引起样品的变色降解。

因此，本领域迫切需要提供一种新的制备盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法，要 求它不但可获得化学纯度高的产品，而且重复性好，并且适合工业化的大生产。

发明内容

本发明旨在提供一种制备高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的方法。

本发明提供了一种高纯度盐酸诺拉曲塞IV晶型的制备方法，它包括步骤：

(a)将盐酸诺拉曲塞的含水溶液进行浓缩，得到饱和或过饱和的盐酸诺拉曲 塞含水溶液；所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液的溶剂是水或有机溶剂和水的混合溶 剂；

(b)将饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液进行结晶，得到盐酸诺拉曲塞 IV晶型。

在另一优选例中，所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液中的盐酸诺拉曲塞是各种 晶型或水合物形式。

在另一优选例中，所述的盐酸诺拉曲塞的含水溶液中的盐酸诺拉曲塞的浓度 为3—40wt％。更佳地，为5—30wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液 中盐酸诺拉曲塞的浓度为30—70wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的饱和或过饱和的盐酸诺拉曲塞含水溶液 中盐酸诺拉曲塞的浓度为40—60wt％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中水的含 量为70—100％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中水的含 量为80—100％；更佳地，为100％。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中的有机 溶剂选自：醇。

在另一优选例中，步骤(a)中所述的盐酸诺拉曲塞含水溶液的溶剂中的有机 溶剂选自含C1-C4的醇；更佳地，为乙醇。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的结晶方法选自：冷却、搅拌或加入反溶 剂。

在另一优选例中，步骤(b)中所述的结晶方法是加入反溶剂，所述的反溶剂 选自含C1-C4的醇。

在另一优选例中，所述的反溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物。更佳地， 为乙醇、异丙醇或其混合物。