[发明专利]硫酸头孢匹罗制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及硫酸头孢匹罗的一种制备工艺。

背景技术

硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)，分子式为C₂₂H₂₂N₆O₅S₂·H₂SO₄，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，是头孢匹罗的硫酸盐。结构式如下所示：

硫酸头孢匹罗是第4代广谱头孢菌素，由德国赫斯特公司和法国鲁塞尔·尤克拉夫公司联合研制，于1992年在墨西哥和瑞典上市，以后又在欧洲多国和日本上市，本品的化合物专利为EP64740，由德国赫斯特公司申请，优先权日1981年5月10日。硫酸头孢匹罗有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β-内酰胺酶的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。在所有的第3和第4代头孢菌素中，硫酸头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。并且本品对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌均对硫酸头孢匹罗高度敏感，对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性。此外，由于硫酸头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，且对血脑屏障有穿透性，所以在治疗脑膜炎感染中取得良好的疗效。我国目前第四代头孢菌素基本为空白，而临床耐药菌在不断增加，需要更敏感的新抗生素。硫酸头孢匹罗作为该类药物中的优秀新品种，抗菌作用强，抗菌谱广，因而潜在市场很大。

头孢匹罗原料药目前有两条合成路线。路线1是7—氨基头孢烷酸(7—ACA)先与2，3—环戊烯并吡啶发生取代反应或先生成碘代物再取代得到7—ACA的吡啶取代物(7—ACP)，再和氨噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到产物；线路2是7—ACA先与氨噻肟酸衍生物反应生成头孢噻肟，再与2，3—环戊烯并吡啶作用得到产物。但是，无论通过那条合成路线，最终都需要由粗品纯化为可供制作成制剂的纯品。然而，纯化工艺的水平会直接影响到硫酸头孢匹罗纯品的质量和收率，因此选择一个高水平的纯化工艺对于大规模生产是非常重要的。

Rudolf Lattrell等人在欧洲专利EP64740中提到，头孢匹罗粗品用Merck的C型“Lobar”柱，大约1巴的压力，以丙酮/水比例为3：1的洗脱液洗脱，从而得到头孢匹罗纯品，但是并没有提及硫酸头孢匹罗的纯化方法。

魏雪纹等人在中国专利ZL200410069514.9中提到，头孢匹罗粗产品用去离子水溶解，活性碳处理，过滤，在100级洁净条件下，减压浓缩，冷却至5℃，加入1N硫酸，乙醇，析出沉淀，过滤，用冷无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗纯品，精制收率85％—88％。

王飞等人在《中国医药工业杂志》2005，36，(8)：455—456中介绍，头孢匹罗反应结束后，水相用甲苯洗涤，加活性炭脱色，抽滤，5℃，用6mol/L硫酸调至PH1.3，滴加冷乙醇，析晶，抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤，减压干燥得到硫酸头孢匹罗晶体。

胡应喜等人在《石油化工高等学校学报》2003，16，(3)：29—33中记载，头孢匹罗反应液的水相，用活性炭脱色，5℃，用20％硫酸调节pH值至1—2，抽滤。滤液中滴加乙醇至出现大量晶体后，冷却抽滤，用乙醇淋洗，H₂SO₄常压干燥，得到硫酸头孢匹罗白色晶体。

虽然，目前已有专利和文献报道了硫酸头孢匹罗的精制工艺，但是已公开的这些精制方法中，有些需要使用硅胶柱进行分离，有加压步骤，操作繁琐，成本也高，有些还只是实验室的精制方法，无法放大到实际生产中，还有些方法即使可以工业化但收率并不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、脱色效果好的硫酸头孢匹罗制备工艺。

本发明采用下列技术方案：

一种硫酸头孢匹罗制备工艺，按照下述步骤进行：

一、将硫酸头孢匹罗粗品加入水中或在头孢匹罗溶液中，加入适量醇和碱性溶液，调pH3.0—6.0，使固体硫酸头孢匹罗溶解，同时，加入脱色剂，搅拌，脱色20—60min，其中，脱色剂的用量与头孢匹罗用量的摩尔比为1：500—1：10之间的任意数；

二、加入活性碳，搅拌20—60min，过滤；