[发明专利](S)-4-溴-1,3-丁二醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物(S)-4-溴-1，3-丁二醇的制备方法。

背景技术

(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(II)是合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂 药物阿托伐他汀钙(Atorvastatin，Lipitor)的关键手性合成原料 (WO02096915，2002-12-05)，而其还原产物(S)-4-溴-1，3-丁二醇(I)作为 (S)-1，2，4-丁三醇的类似物在手性合成中同样可作为手性合成子使用。而 (S)-1，2，4-丁三醇作为手性合成子[比如抗菌素灰绿链霉素和马杜霉素 (Griseoviridin and Madumycin)的合成：J.Org.Chem.1986，51，5111-5123] 时往往需要用丙酮、环己酮或3-戊酮等将其1，2-位的两个羟基进行选择性 保护成1，2-缩酮，再将4-位的羟基进行衍生化，而在这一选择性保护1，2- 位羟基的过程中不同程度地产生区域选择性异构体2，4-缩酮(Tetrahedron Lett.1982，23，4883-4886；Can.J.Chem.1984，62，2146-2147；J.Org.Chem. 1984，49，2834-2837)，而2，4-缩酮异构体很难从产物中除去，给后继反应 带来不便。由于(S)-4-溴-1，3-丁二醇(I)的4-位溴原子的存在，在其羟基衍 生化过程中避免了如(S)-1，2，4-丁三醇产生异构体的问题，大大提高了选择 性及实用性，为手性合成提供了一种新颖与实用的手性合成子。但是通过 系统文献检索只见(S)-4-溴-1，3-丁二醇(I)的CAS号而未见有文献报道I 的合成方法。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种(S)-4-溴-1，3-丁二醇的制备方 法。

本发明所提供的用于制备(S)-4-溴-1，3-丁二醇的技术方案如下。

以式II所示的(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯为原料，在MgCl₂存在下用KBH₄对其进行还原而制得式I所示的(S)-4-溴-1，3-丁二醇，该化学反应式为：

式II中的R为甲基或乙基。

在上述本发明中，(S)-4-溴-3-羟基丁酸酯(II)与KBH₄的投料摩尔比为 1∶l～2；(s)-4-溴-3-羟基丁酸酯(II)与MgCl₂的投料摩尔比为1∶1～2。当KBH₄与MgCl₂的投料量小于一倍量时，易造成原料反应不完全，当其用量大于 两倍量时则造成不必要的浪费。

本发明是在有机溶剂中进行的，适合本发明的有机溶剂选自四氢呋 喃、乙醚、叔丁基甲醚、异丙醚、1，4-二氧六环、二甘醇二甲醚、二甲亚 砜、甲苯或上述溶剂的混合物，优选四氢呋喃。

本发明中的反应温度可以为0℃到66℃之间。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不对本发明构成任 何限制。

实施例1

装有电磁搅拌、温度计及回流冷凝管的150ml三颈瓶中依次加入40ml 四氢呋喃、1.35g KBH₄、2.25g氯化镁，氮气保护下油浴加热回流2小时 后冷至室温，滴加入5.0g(S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯(II，R＝乙基)，约5分 钟滴完，继续反应40分钟后换冰水浴冷至内温5～10℃，小心加入30ml 饱和食盐水淬灭反应，用3×50ml乙酸乙酯萃取，有机层合并后经无水 MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析得到5.68g浅黄色油状产物 I(c＝2，甲基OH)；1H-NMR(CDCl₃，400MHZ)：1.80(2H，m)， 2.98(2H，s)，3.48(2H，dd)，3.88(2H，m)，4.05(1H，m)；ESI-MS m/z：[m+2]+ 171]。

实施例2