[发明专利]用烯烃复分解反应合成辅酶Q10的方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种化工技术领域的制备方法，具体是一种用烯烃复分解反应合成辅酶Q10的方法。

背景技术

辅酶Q10(Coenzyme Q10，CoQ10，Ubiquinone-50)，又称癸烯醌或泛醌，是一类氧化还原性辅酶，存在于多种生物体内，于1957年由Frederick Crane从牛心肌线粒体中发现。辅酶Q10的结构式如下：

辅酶Q10的化学名称为：2，3-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二烯基-1，4-苯醌，英文名称为：Coenzyme Q10，Ubiquinone-50，分子式为C₅₉H₉₀O₄，分子量为863.37，熔点为48-49℃，CAS号为303-98-0。该化合物为黄色至橙黄色结晶性粉末，无臭无味，易溶于苯、丙酮、乙醚，几乎不溶于水及甲醇，日光直射下不稳定。

1957年Frederick Crane从牛心肌线粒体中首先发现辅酶Q10。辅酶Q10是人体内不可缺少的参与代谢的重要活性物质，应用越来越广，其应用范围可分为药品、功能食品和化妆品三方面。

目前文献报道的辅酶Q10的制备方法主要有动植物组织提取法、微生物发酵法和化学合成法三种。动植物组织提取法和微生物发酵法的成本都很高，而且产量有限，不能满足市场需求。20世纪80年代，日本开发成功从烟叶中提取茄尼醇进而合成辅酶Q10的工艺，使辅酶Q10生产成本大幅度降低，这对辅酶Q10的应用起到了重要的推动作用。辅酶Q10的合成已有很多的报道，但大部分合成路线长，产率低。如Sato等(J.Org.Chem.1972，37，1889)开发的合成路线，以1，4-苯醌为原料经溴化，还原，保护羟基得到偶联前体，但在镍催化下偶联仅得到28％的产率，该合成路线需要保护，去保护以及还原，氧化等繁琐的步骤，合成路线长，产率低。

经对现有技术的文献检索发现，Bruce H.Lipshutz等在《Journal of theAmerican Chemical Society》(美国化学会志)2002年第48期第14282页上发表的“A Short，Highly Efficient Synthesis of Coenzyme Q10”(一种简短高效的合成辅酶Q10的方法)，开发了较短的合成路线，利用茄尼醇衍生物的carboalumination制得偶联前体烯铝化合物，然后在镍催化烯与化合物2-氯甲基-3-甲基-4，5-二甲氧基-1，4-苯醌偶联，两步产率达到88％。但该合成路线包括昂贵的二茂锆催化剂和三甲基铝的使用，而且三甲基铝在操作上非常苛刻，不适合于工业化应用。我国是世界上茄尼醇生产能力较大的国家，生产能力已接近100吨/年，拥有比较充足的合成辅酶Q10的原料资源优势。但由于我国尚没有合成辅酶Q10的技术，辅酶Q10还无法实现半化学合成化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种用烯烃复分解反应合成辅酶Q10的方法，使其开发路线较为简单、收率较高，大幅度降低成本。

本发明是同过以下技术方案实现的，本发明以国内已产业化生产的2，3，4，5-四甲氧基甲苯为原料两步合成偶联中间体2，3，4，5-四甲氧基-6-烯丙基甲苯(化合物2)。以茄尼醇为原料，两步合成偶联侧链中间体化合物4，Grubbs(烯烃复分解)催化剂催化下实现两偶联中间体的偶联。此合成路线的两个重要原料均为国产。

本发明所述的2，3，4，5-四甲氧基-6-烯丙基甲苯(化合物2)、化合物4，其结构式如下：

本发明具体包括以下步骤：

第一步，2，3，4，5-四甲氧基甲苯溴化得到2-溴-3，4，5，6-四甲氧基甲苯；

第二步，2-溴-3，4，5，6-四甲氧基甲苯与镁生成格氏试剂，然后与烯丙基氯反应得到2，3，4，5-四甲氧基-6-烯丙基甲苯即化合物2；

第三步，茄尼醇用三溴化磷溴化得到茄尼溴；

第四步，茄尼溴和甲基烯丙基氯化镁反应得到化合物4；

第五步，化合物2和化合物4在烯烃复分解催化剂催化下偶联得到化合物5；

第六步，化合物5氧化得到目标产物辅酶Q10；

所述化合物5，其结构式为：

第一步中，反应是以四氯化碳为溶剂，冰乙酸和乙酸钠存在下对化合物2，3，4，5-四甲氧基甲苯进行溴代，得到2-溴-3，4，5，6-四甲氧基甲苯。