[发明专利]一类嘧啶取代苯丙酸化合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类嘧啶取代苯丙酸化 合物在预防和/或治疗糖尿病方面的应用。

背景技术

糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)一词是描述一种多病因的代谢疾病，特 点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪 和蛋白质代谢紊乱，是由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征(慢性、 全身性、代谢性疾病)。多数是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高 血糖为主要特征，是一种终生疾病。

糖尿病主要有1型和2型两大类型。2型糖尿病的危害更大，其患者占糖 尿病患者总数的90％以上。由于肥胖和缺少运动常常导致2型糖尿病，因此2 型糖尿病在发达国家的发病率呈迅速上升趋势。全球糖尿病患者总数预计到 2010年将超过2亿人，而到2025年将超过3亿人。

2型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括 神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病等被 称为代谢功能综合症的并发症。由于糖尿病通常引起血液循环和神经系统的并 发症，它已经成为世界第五大致死性疾病。世界卫生组织2004年5月5日发 布报告称，目前全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症。糖尿病已经 成为大多数国家居民早逝的主要原因之一。

目前用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和双胍类的 联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且 有时会引起低血糖和肥胖。双胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。TZD (噻唑烷二酮)类抗糖尿病药物通过激活PPAR-γ达到调节血糖代谢的作用， 在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血 液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。已报道过多起因使用TZD 类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效 的治疗糖尿病的药物。

过氧化物酶体增殖活化受体γ(peroxisome proliferator-actived receptors gamma，PPAR-γ)属核受体超家族成员，其与另外一种核受体视黄醛衍生物X 受体(retinoid X receptors，RXR)形成异二聚体，再结合于特异的DNA序列 而使靶细胞活化，从而发挥转录调控的作用。此序列称为过氧化物酶体增殖因 子响应元件(PPRE)。

尽管中国专利申请号为200610025586.2的专利文献提供了嘧啶取代苯丙 酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途，但是未有嘧啶取代苯丙 酸类化合物作为PPAR-γ激动剂在治疗糖尿病方面的任何报道。

发明内容

针对以上现有技术的不足，本发明通过3T3-L1细胞分化模型试验证明嘧 啶取代苯丙酸类化合物是胰岛素增敏剂；在KK小鼠等药理模型中均表现出很 好的降糖药理活性。

本发明研究表明，嘧啶取代苯丙酸类化合物是PPAR-γ激动剂，能够明显 改善胰岛素抵抗，从而达到治疗糖尿病的作用。

因此，本发明提供了式(I)所示嘧啶取代苯丙酸化合物、其对映异构体、 外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物在制备预防和/或治疗糖尿病药物 中的用途，

R₁为氢或者C₁-C₆的直链或支链的烃基；

R₂为氢、C₁-C₆的直链或支链的烃基、C₁-C₈烷氧基、巯基、羟基、三氟甲 基、三氟甲氧基或者取代或未取代的苯氧基，其中所述的取代基选自卤素、C₁-C₄卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；

R₃为氢、C₁-C₈的直链或支链的烷基、联苯基或者取代或未取代的苯基， 其中所述的取代基选自卤素、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄的直链或支链的烷基、C₁-C₈烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；