[发明专利]抗肿瘤药物康普瑞汀水溶性衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种水溶性抗肿瘤药物康普瑞汀衍生物，其特征在于，为以下化合物I-IV中的一种：

其中R₂＝OH或OCH₃或H    其中R₂＝OH或OCH₃或H

R₃＝H或OCH₃            R₃＝H或OCH₃

R₄＝OH或OCH₃或NH₂      R₄＝OH或OCH₃或NH₂

R₅＝OH或OCH₃或NH₂或H   R₅＝OH或OCH₃或NH₂或H

其中R₂＝OH或OCH₃或H    其中R₂＝OH或OCH₃或H

R₃＝H或OCH₃            R₃＝H或OCH₃

R₄＝OH或OCH₃或NH₂      R₄＝OH或OCH₃或NH₂

R₅＝OH或OCH₃或NH₂或H   R₅＝OH或OCH₃或NH₂或H

Y＝OH或CN或CH₃或H或F   D＝CH₂或CO

Z＝OH或CN或CH₃或H或F   E＝O或S或NH或CH₂或CO

F＝O或S或NH或CH₂或CO。

2.根据权利要求1所述的水溶性抗肿瘤药物康普瑞汀的衍生物，其特征是，化学结构式中，X为O或S或NH任一种，R为分子量150～400道尔顿的小分子线性链状或枝状或多臂状聚乙二醇基中的任一种。

3.一种如权利要求1所述的水溶性抗肿瘤药物衍生物的制备方法，其特征是，以取代苯乙酸、取代的异香兰素为起始原料，缩合形成(E)-取代苯乙烯酸，然后将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为磺酸基的单甲基聚乙二醇活化物，与(E)-取代苯乙烯酸的预留的羟基或硫醇基或氨基通过醚键结合以及与烯键上的羧基以酯键结合，碱性水解脱去羧基上的单甲基聚乙二醇，最后将羧基脱去，得到两性多聚物小分子修饰的抗肿瘤药物康普瑞汀的水溶性衍生物-化合物I-IV。

4.权利要求3所述的水溶性抗肿瘤药物衍生物的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

①(E)-取代苯乙烯酸的制备：取代苯乙酸和异香兰素或取代的异香兰素在酸酐和弱碱性条件下，加热缩合得到(E)-取代苯乙烯酸；

②单甲基聚乙二醇的活化：单甲基聚乙二醇在碱性条件下，与对甲苯磺酰氯反应，形成活化的单甲基聚乙二醇，即单甲基聚乙二醇的对甲苯磺酸酯；

③以醚键连接的单甲基聚乙二醇修饰的(E)-取代苯乙烯酸的制备：活化的单甲基聚乙二醇在碱性加热条件下进攻步骤①中(E)-取代苯乙烯酸预留的羟基或硫醇基或氨基和羧基，与羟基通过醚键结合、与烯键上的羧基通过酯键结合，然后碱性水解酯键，酸化，得到以醚键连接的单甲基聚乙二醇修饰的(E)-取代苯乙烯酸；

④两性多聚物小分子修饰的水溶性抗肿瘤药物康普瑞汀衍生物的制备：步骤③中所得单甲基聚乙二醇修饰的(E)-取代苯乙烯酸在铜催化剂和喹啉作用下，发生脱羧反应脱去羧基，获得目的产物化合物I或II——单甲基聚乙二醇-康普瑞汀；

⑤烯键上修饰的单甲基聚乙二醇-康普瑞汀衍生物制备：步骤④中所得的醚键连接的单甲基聚乙二醇-康普瑞汀经过烯键上的环合、开环、取代或再环合几步反应，得到目的产物化合物III或IV——烯键上修饰的单甲基聚乙二醇-康普瑞汀衍生物。