[发明专利]喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)包括11个酶系(PDE1-PDE11)，它们 通过水解cAMP或cGMP，而使细胞内第二信使的活性降低。根据所阻断的特殊的 PDE底物的特异性，PDE 5抑制剂能增加细胞内cAMP水平、cGMP水平，或同时 增加cAMP和cGMP的水平。这些抑制剂属竞争性抑制剂，因为它们模拟cAMP 和cGMP的结构，而cAMP和cGMP是PDE的天然底物。与cAMP和cGMP不同 的是，抑制剂不被PDE降解。已知PDE涉及广泛的细胞功能活动。PDE 5是cGMP 特异，并且在阴茎海绵体平滑肌细胞高表达的磷酸二酯酶。PDE 5抑制剂通过在性 刺激过程中维持阴茎海绵体和供应血管平滑肌细胞内充分的cGMP水平，增加海绵 窦的扩张，从而增强勃起功能。

数十年来，非选择性PDE抑制剂如：咖啡因、茶碱和3-异丁基-1-甲基磺嘌呤 (IBMX)已被用于环核苷酸(cNMP)生理作用和PDE活性的研究。虽属同类药 物，但上述抑制剂缺乏特异性，它们阻断几乎所有已知的PDE的催化活性，在治疗 的同时可能伴发过多的不良反应。

PDE 5抑制剂通过抑制PDE 5酶活性、影响PDE 5表达及代谢等调节PDE 5活 性从而影响人体生理和病理过程，理论上，PDE 5抑制剂可影响所有与PDE 5有关 的生理病理过程。

第一个上市的PDE5抑制剂——西地那非(Sildenafil)，在临床用于男性勃起功 能障碍，对女性的性功能障碍和原发性高血压也有效。研发中的PDE5抑制剂还用 于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。

尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯 酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、 鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相 关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一 方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶(PDE6)也有 抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5 抑制剂的又一目标。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的PDE5抑制剂，为此本发明公开了一 种喹唑啉酮衍生物，并公开了其制备方法及其组合物和应用。

一种具有下列结构通式(I)喹唑啉酮化合物，或者其药学上可以接受的盐

其中：

R¹为H，C₁-C₆烃基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，卤素，羟基，被C₁-C₃烷氧基取代的羟基，烷氧基，氨基，酰胺基；

R²，R³和R⁴为H，C₁-C₆烃基，C₃-C₆环烷基，C₁-C₃卤代烷基，被C₁-C₃烷 氧基取代的C₁-C₃烷基，或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基；